治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期有效性结果
两组的mTTP及mOS比较： 组别 850 mg 750 mg mTTP（月） 4.2 3.3 mOS（月） 9.7 9.8
P值
P>0.05
P>0.05
两组的ORR及DCR比较：
组别 850 mg 750 mg P值 第2周期 ORR（%） 10.0 2.0 P>0.05 DCR（%） 58.6 64.7 P>0.05 第3周期 ORR（%） 8.6 0.0 P>0.05 DCR（%） 48.6 37.3 P>0.05
阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究
研究考察药效学和安全性研究数据，为后续临床研究制定给药方案提供依据
当剂量为1000 mg/天时出现剂量限制 性毒性（DLT） 当剂量为850 mg/天时未出现剂量限制 性毒性（DLT），850 mg/天为最大耐 受剂量（MTD）
1000 mg/天,N=3
850 mg/天,N=6
53.5%
82.2% 56.8%
人NSCLC NCI-H460
多西他赛 iv 12 mg/kg
Apa ig 75 mg/kg ＋DCX iv 12 mg/kg
60%
88.1%
与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。
Data on file.
阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究
Ⅰ期临床疗效研究
阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况
左髂窝 小肠间 胃癌 直结肠癌 肺癌 乳腺癌 鼻咽癌 肾癌 食管癌 肝癌 恶性神 质瘤 经鞘瘤
不可评价 CR PR SD PD 1 0 2 5 1 7 0 2 15 7 1 0 0 3 1 1 0 0 4 2 1 0 0 1 0 0 0 1 0 0 1 0 0 4 0 1 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1
未评价即死亡
ORR（%）
3
18.1
1
8
0
0
0
0
0
0
0
100
0
0
0
0
0
100
0
0
DCR（%）
总计
63.6
12
68
32
75
5
66.7
7
100
2
100
1
100
5
100
2
100
1
0
1
阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究结论
• 剂量：最大耐受剂量为850 mg, qd
• 药代动力学：支持qd给药，也支持bid给药 • 常见不良反应：高血压，蛋白尿，手足综合征等，绝大多数为1-2级 不良反应
阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）
阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）
VEGF与肿瘤的关系
VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生
VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用 VEGF具有招募调节T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应
Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. 2013;13(12):871-882.
5-氟尿嘧啶 ip 50 mg/kg
Apa ig 75 mg/kg ＋ 5-Fu ip 50 mg/kg 阿帕替尼 ig 75 mg/kg
37.5%
60.1% 56.8%
人NSCLC NCI-H460
阿霉素 iv 10 mg/kg
Apa ig 75 mg/kg ＋ ADR iv 10 mg/kg 阿帕替尼 ig 75 mg/kg
完成临床前药理毒 理IND资料
I期临床研究 完成
II期肺癌研究启 动
III期（胃癌） 研究启动
III期（胃癌）研 究结束
I期临床研究启动
II期（胃癌）研究启动
II期（肝癌）研究启动
Pre-clinical
阿帕替尼: 胃癌
Phase I
Phase II
Phase III
阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中）
c-Kit、PDGFR中表达
EGFR1高表达 PDGFR高表达 VEGFR1高表达（转染） VEGFR2高表达(转染) VEGFR2高表达(转染)
14±2.8
16±1.4 67±4.2 16.8±3.2 4.5±1.7 2.7±1.0
Data on file.
阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效
Ⅰ期临床药代动力学研究
患者多次给药
连续给药8天，可达稳态；半衰期为18.6h，性别差异不明显；多次给 药后，蓄积不明显。
Ⅰ期临床研究药代动力学总结
口服给药后，吸收较快
连续给药8天，可达稳态
稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药
多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象
餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大
20.3-83.7 %
41-81.2 % 37.2-74.5 % 29.2-72.8 % 43.1-78.8 % 43.3-84.7 %
小鼠S180肉瘤
50-200 mg/kg
60.3-69.9 %
阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。
Data on file.
阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效
R
BSC+安慰剂 （28天为1周期） （N=45）
随访 至疾 病进 展
80%中位 PFS进行 统计分析
分层因素： 根据受试者ECOG评分0或1
主要终点指标：PFS
次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性
治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究
研究关键结论：
明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月 不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度
治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期安全性结果
治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期的临床研究
研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性
探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案
研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究
主要入选标准：
• • • • • 无法手术和肝动脉介入治疗 未经过分子靶向治疗和系统化疗 Child-pugh肝功能评级：A级 BCLC分期： B或C期 ECOG 评分0 -2 (N=121)
--
舒尼替尼3
2
帕唑帕尼4
10
VEGFR-2
VEGFR-3 PDGFR-β c-kit FGFR-1 FLT-3
2
-537 420 >10000 --
90
--68 580 58
10
17 8 ----
30
47 84 74 ---
*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度
1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.
阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效
剂量关系明显，药效明显强于PTK787(Vatalanib)
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阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效
阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效
与多西他赛联用，具有明显的协同作用
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药效模型 人胃癌SCG-7901 剂量 50-200 mg/kg 抑瘤率 39.3-80.7 %
人结肠癌Ls174t
人结肠癌HCT-116 人结肠癌HT-29 人非小细胞肺癌A549 人非小细胞肺癌NCI-H460 小鼠肝癌H22
50-200 mg/kg
50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 100、200 mg/kg 50-200 mg/kg
常见不良反应* 高血压 蛋白尿 手足综合征 *：可评估患者为46例 1-2级（例） 29 16 15 3-4级（例） 3 6 6
Data on file
Ⅱ期临床研究简述
开展的Ⅱ期临床研究目录
序号 研究对象 主要研究者 方案设计 时间节点
2009.05 ～ 2011.05 2010.01 ～ 2011.03 2010.08 ～ 2013.08
Tissue Level of YN968(ng/ml)
组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺） 中分布较高。
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阿帕替尼临床前安全窗分析
安全窗 MTD 基于临床前有效剂量* ≥1.4 3.8 基于临床推荐剂量# ≥ 0.6 3.4
大鼠26周长毒 犬39周长毒
R A N D O M I Z AT I O N
肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法
阿帕替尼 850 mg, PO, QD
(n=70)
(n=51)
阿帕替尼 750 mg, PO, QD
主要研究终点: 至疾病进展时间（Time to Progression，TTP) 次要研究终点: 总生存期（OS），客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。
阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效
药效模型
人结肠癌HT-29
剂量
阿帕替尼 ig 75 mg/kg 奥沙利铂 iv 6 mg/kg Apa ig 75 mg/kg ＋L-OHP iv 6 mg/kg 阿帕替尼 ig 75 mg/kg