2
2. 1
药理与药代动力学研究
药理作用 ［ 4（ 氰基环戊 阿帕替尼的化学名称为 N-
［ 2［ （ 4（ 3基） 苯基］ 吡啶甲基） 氨基］ 吡啶） ］甲酰胺， 采用 分子式为 C24 甲磺酸盐可以促进环化和改变药物的水溶性， H23 N5O ． CH4 SO3 ， 分子量为 493. 58 。 阿帕替尼是新型小分子 VEGFＲ 酪氨酸激酶强抑制剂（ IC50 为 1. 0 nmol / L） ， 通过高度 2 的 ATP 结合位点， 选择性竞争细胞内 VEGFＲ阻断下游信 从而发挥抗肿瘤血管生成的作用； 高剂量情况下还 号传导， cKit、 cSＲC 和 Ｒet 酪 氨 酸 激 酶 的 可 以 抑 制 PDGFＲβ、 活性 2. 2
临床肿瘤学杂志 2017 年 4 月第 22 卷第 4 期
Chinese Clinical Oncology， Apr． 2017 ， Vol． 22 ， No． 4
· 345·
·综述与讲座·
甲磺酸阿帕替尼的研究现状与进展
210002 南京 南京中医药大学附属八一医院全军肿瘤中心
1 冯久桓，秦叔逵 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ王
琳
【摘
要】 恶性肿瘤的发生、 发展与其血管生成密切相关， 其中血管内皮生长因子及其受体（ VEGF / VEGFＲ ） 信号通路
是诱导血管新生最重要的调控途径， 也是多种抗肿瘤血管生成剂的关键靶点之一 。甲磺酸阿帕替尼（ 艾坦 ） 是一种新型小 2， 高度选择性地作用于 VEGFＲ强效抑制肿瘤血管生成， 从而发挥抗肿瘤作用。 阿帕替尼 Ⅰ、 Ⅱ、 分子的酪氨酸激酶抑制剂， Ⅲ期注册临床试验结果表明， 标准化疗失败的晚期胃癌患者应用阿帕替尼生存获益， 且安全性较好。 目前， 阿帕替尼单药或 肝癌、 胃癌、 结直肠癌和乳腺癌等多种肿瘤的基础与临床研究正在积极开展 。 本文系统综述与阿 者联合其他药物治疗肺癌 、 为进一步的临床应用提供参考 。 帕替尼相关的基础和临床研究的现状与进展， 【关键词】 甲磺酸阿帕替尼； 中图分类号： Ｒ730. 5 抗血管生成； 研究进展 文献标识码： A 文章编号： 1009 － 0460 （ 2017 ） 04 － 0345 － 12
。因此， 抑制肿瘤血管生成一方面可以抑制肿
瘤细胞的生长， 并且能够减少肿瘤转移的发生。研究表明肿 瘤血管生成是一个多因素参与的、 整体和动态的过程， 血管内 皮生长因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF ） 及其受 2 所介导的信号级联通路是其中 体（ VEGFＲ） ， 尤其是 VEGFＲ关键的调节途径， 可以调控血管内皮细胞的增殖、 迁移、 存活
Clinical and experimental progression of mesylate apatinib FENG Jiuhuan，QIN Shukui，WANG Lin． Cancer Center of PLA， 81 st Hospital of PLA，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210002 ，China mail： qinsk@ csco． org． cn Corresponding author： QIN Shukui，E【Abstract】 It is generally accepted that the occurrence and development of cancer are closely related to tumor angiogenesis． Vascular endothelial growth factor and its receptor（ VEGF / VEGFＲ） signal pathway plays an important role in regulating and controlling angiogenesis ，and is also the key target of many kinds of antiangiogenesis drugs． Mesylate apatinib is a new and small molecular antiangiogenesis drug， which can strongly against tumor angiogenesis by inhibiting VEGFＲ2 with highly selectivity． A series of clinical trials confirms that there were certain objective response and obvious survival benefit to advanced gastric cancer patients treated by apatinib，who failed in the standard chemotherapy，also with better safety． Currently，trials and clinical studies of apatinib alone or in combination with other drugs for lung cancer，hepatic cancer，gastric cancer，colorectal cancer and breast cancer are carried on． This article reviewed fundamental experiments and clinical trials to provide reference for further using of apatinib in clinic． 【Key Words】 Mesylate apatinib； Antiangiogenesis； Study progression
［1 ］
以及通透性的改变， 在促进血管生成中发挥了重要作用
［2 ］
。
此外， 研究发现肿瘤新生血管的形态往往呈扭曲扩张和血管 壁通透性增加， 内部血流不均匀， 导致肿瘤组织内部的药物浓 度降低
［3 ］
。因此， 2 信号通路作为靶点可以 将 VEGF / VEGFＲ-
有效地抗肿瘤血管生成， 达到治疗肿瘤的目的。 甲磺酸阿帕替尼（ mesylate apatinib， 阿帕替尼， 艾坦 ） 是一种新 型 的 小 分 子 抗 血 管 生 成 剂， 高度选择性地抑制 VEGFＲ2 酪氨酸激酶的活性， 阻断 VEGF 与其受体结合的信 号传导， 从而强效抑制肿瘤血管生成， 发挥抗肿瘤作用。 阿 Ⅱ、 Ⅲ期注册临床试验表明， 用于治疗标准化疗失 帕替尼Ⅰ、 败后的晚期胃癌患者具有明确的客观疗效和显著的生存获 益。因此， 国家食品药品监督管理总局（ CFDA ） 已于 2014 年
［4 ］
。 阿帕替尼口服吸收平均 2. 9 h 后可达
药物体内代谢
且吸收程度不受食物或进食先后顺序 血浆峰值浓度（ C max ） ， 的影响。阿帕替尼的氧化代谢产物在肝脏中主要以还原性 辅酶Ⅱ（ NADPH） 依赖性的方式进行， 过程主要由 CYP3A4 /5 CYP2C9 等。 体内的主要代谢途径 酶介导， 其次为 CYP2D6 、 3N羟基化（ 顺式和反式） 反应、 去烷基化反应、 包括环戊基25N16吡啶氧化反应、 羟基化反应以及脱氧反应等， 最终 3O包括顺式羟基阿帕替尼葡萄 产生 4 种主要代谢产物， 2） 、 31） 、 25N苷酸（ M9顺式羟基阿帕替尼（ M1阿帕替尼6 ） 和反式32 ） ； 原形和各代 氧化物（ M1羟基阿帕替尼（ M123. 8 h、 24. 7 h、 谢产物 的 消 除 半 衰 期 时 间 分 别 为 18. 6 h、 21. 2 h 和 23. 2 h。 其中 M92 主要由 UGT2B7 酶催化而成， 其稳态暴露量为药物原形暴露量的 125% ， 在 4 种代谢产物 中最为重要； 其余代谢物暴露量分别为原形暴露量的 56% 、 32% 、 22% 和 5% 。 另外， M11 对 VEGFＲ2、 PDGFＲβ 以及 cKit 激酶活性的抑制作用最强， IC50 分别为 19 nmol / L、 47 nmol / L 和 125 nmol / L［9］ ， 与阿帕替尼发挥抗血管生成作用关 M92 对上述酶均无明显的抑制作 系最为紧密， 与之相反， 用； 药物代谢过程未见明显性别差异 。 另有研究发现， 阿帕替尼在体内、 外实验中具有不同的 1 的产出较多， 代谢特点， 体内实验中 M1而在体外人肝微粒 2 为主， 相关机制尚不明确， 体孵化实验中代谢产物却以 M1需要进一步研究 2. 3 排泄
1 Email： qinsk@ csco． org． cn 通讯作者，
· 346·
临床肿瘤学杂志 2017 年 4 月第 22 卷第 4 期
Chinese Clinical Oncology， Apr． 2017 ， Vol． 22 ， No． 4
10 月批准阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌二线 后， 相关的阿帕替尼单药或 以上治疗。在阿帕替尼上市前、 者联合其他药物治疗肺癌 、 肝癌、 胃癌、 结直肠癌和乳腺癌等 但是目前缺乏对 多种肿瘤的基础和临床研究正在积极开展， 这方面内容的完整疏理， 本文拟系统地综述与阿帕替尼相关 的基础和临床研究的现状与进展， 为今后的临床应用提供 参考。
［8 ］
1
药物研发背景
20 世纪末以来， Folkman 教授提出的肿瘤血管生成学说
获得了广泛认可， 医药领域亦研发出许多抗血管生成药物， 其中 Vatalanib（ PTK787 ） 是瑞士诺华制药公司和德国 Schering AG 公 司 早 年 合 作 开 发 的 一 个 小 分 子 抗 血 管 生 成 剂 。 PTK787 对于 VEGFＲ 家族的酪氨酸激酶活性均有不同程度 的抑制作用， 大剂量 PTK787 还可抑制血小板源性生长因子 cKit、 cFms 等Ⅲ类激酶的活性 受体（ PDGFＲ） β、