便秘药物治疗(上)
辛学知山东省千佛山医院肛肠科主任医师，教授，硕士生导师
随着社会人口老龄化的趋势，饮食结构的改变以及精神心理和社会因素的影响，便秘尤其是顽固性便秘已经成为一个社会问题，严重影响着患者的生活质量，引起了国内外医学界的关注。
2012年9月6～8日在意大利召开的神经胃肠病学与自动力会议上，便秘治疗药物的选择成为讨论热点。
便秘已成为影响现代生活质量的重要因素之一，特别是老年人便秘是一个严重的健康问题。
北京、西安等地区流行病学调查显示，慢性便秘发病率为6.07％～9.18％,便秘与结肠癌、心、脑血管疾病和老年性痴呆等发生有关。
笔者就会议讨论的几种新型慢性便秘治疗药物简介如下。
一、新型促动力和促分泌制剂
琥珀酸普芦卡必利片为高选择性5-HT4受体激动剂，具有较强的促肠动力作用。
对于既往使用轻泻剂无法充分缓解症状的患者，可能更为适用。
同时，普芦卡必利对5-HT4受体的高选择性，使其在临床拟用剂量下几乎不会通过作用与5-HT4之外的其他受体而产生相关不良事件(AEs)或不良反应。
这使普芦卡必利有别于其他5-HT4受体激动剂如替加色罗和西沙必利，后两者对其他受体/通道如5-HT1,2（替加色罗）和5-HT2/hERG通道（西沙必利）的亲和力与它们对5-HT4受体的亲和力大致相同。
由此，从作用机制角度，本品有可能为慢性便秘提供较现有治疗更为有效和安全的手段。
在欧盟申请慢性便秘适应症有多个临床试验的支持，三项关键的确证性临床试验结果一致显示，在有20年便秘史，轻泻剂治疗无法充分缓解症状，导入期平均每周SCBM≤0.5次的患者人群中，本品2mg,每日一次治疗，可有效改善排便频率（12周治疗期间排便达正常(每周≥3次SCBM)的患者比例，试验组和安慰组分别约为24％和10％）、排便症状（硬度、排便用力程度）和生活质量而使这些患者受益。
潜在危险主要为恶心、腹泻和头痛。
这些症状多数见于治疗第一天，为暂时性的，轻度到中度。
3项特殊心血管安全性研究(2项在健康志愿者中进行,1项在虚弱的老年群体中进行)的结果均表明,无证据显示心悸伴随着更显著的心血管AE。
全面的致QT/QTc。
间期延长研究、对三分之二的Ⅱ/Ⅲ期双盲研究过程中进行的ECG评价、和广泛检索数据库后得到的全部病例的详细分析中均未检测到QT间期异常的信号。
针对老年患者的药代和关键临床试验老年亚组结果支持本品1mg,每日一次治疗的有效性,故推荐老年患者的每日有效剂量为1mg。
琥珀酸普芦卡必利片在中国进行了单次给药和多次给药的药代动力学试验和以中国人群为主要亚组的国际多中心研究。
试验结果显示:有效性方面,在患有严重便秘,平均每周仅1.1次自发排便,大约60%患者超过10年便秘病史,且几乎有50%的受试者报告之前使用轻泻剂和灌肠剂不能充分缓解便秘症状的18～65岁的慢性便秘患者中,普芦卡必利组每日一次,每次2mg治疗,在整个12周双盲期内平均每周)3次SCBM的受试者(应答者)的比例(n=83,33.3%)显著高于安慰剂组(n=26,10.3%),组间差异为23%。
其中,中国亚组试验组和安慰剂组则分别为39.4%和12.7%,组间差异为26.7%,与总体人群有效性结果相近。
本品起效较快,在前4周试验组主要疗效指标的应答比例(34.5%)显著高于安慰剂组(11.1%),中国亚组试验组和对照组分别为40.4%和13.3%(与总体人群有效性结果相近),此后疗效可在12周治疗期中维持;在减少轻泻剂/灌肠剂的用量,改善便秘相关的肠道症状以及改善生活质量等方面,2mg普芦卡必利不论在亚洲区还是在中国亚组中均显示出较安慰剂更加明显的疗效。
安全性方面,亚洲区治疗期间报告的最常见不良事件为头痛(12.4%)、腹泻(22.1%)、恶心(11.6%)、腹痛(6.8%),明显高于安慰剂组,与本化合物的药效学作用有关。
这些不良事件大部分为轻中度、一过性的,主要发生在治疗的第一天。
没有出现死亡,在各治疗组间,SAE和应关注的AE的报告率相似,且报告率很低。
在各治疗组之间,身体检查(包括体重)结果没有临床上有意义的差异。
不同时间点的实验室和心血管指标未见有重要临床意义的发现,2mg普芦卡必利对生命体征或ECG参数没有临床意义的影响。
此安全性特征与之前在西方人群中进行的研究中观察到的一致,没有预料之外的安全性发现。
中国区安全性特征与亚洲总体人群的安全性特征基本一致。
综上,结合国内外研究资料,表明本品2mg,每日一次治疗轻泻剂疗效不佳的成年女性慢性便秘患者的有效性明确,安全性
可接受。
可为此类患者提供更好的治疗选择。
同时,考虑到上市前安全性监测的局限性,以及以往同类作用机制药物的经验,建议上市后在常规药物警戒活动中继续关注心悸、心肌缺血、妊娠。
二、氯离子通道分泌制剂
鲁比前列酮美国食品与药物管理局(FDA)批准了该药用于治疗成人慢性非癌症疼痛的阿片类药物导致的便秘,这是治疗此类便秘的首个口服药物。
治疗便秘是该药的第三种适应证,前两种是在美国已被批准用于治疗成人慢性特发性便秘(剂量为24μg每天2次)和治疗≥18岁女性的便秘型肠易激综合征(剂量为8μg每天2次)。
阿片类药物导致的便秘是长期使用阿片类药物的一种常见不良反应,是因为阿片类药物与胃肠道中周围阿片受体结合导致电解质(例如氯离子)吸收,进而使小肠液体减少所致。
肠道阿片类受体的激活还会导致肠道运动异常。
便秘常发生于使用阿片类药物的患者,严重时有可能导致治疗中断。
而鲁比前列酮是肠道上皮CIC-2氯离子通道的特异性激活剂,可绕开细胞顶端CIC-2通道的激活导致的抗分泌作用FDA作出的批准基于在用阿片类药物(包括吗啡、羟考酮和芬太尼)治疗慢性非癌症的患者中进行的12周3期研究和1项长期开放标签安全性研究的结果。
该药对服用二苯基庚烷阿片类药物(例如美沙酮)患者的有效性尚未明确,并且同时应用这些阿片类药物有可能干扰其有效性。
安全性方面:①鲁比前列酮禁用于已知或怀疑有肠梗阻的患者。
有梗阻症状的患者应接受全面评估,证实无梗阻后才能开始治疗;②不应向腹泻患者开具该药。
患者应被告知有可能发生腹泻,如果发生腹泻应告知相关医生,但不应中断治疗;③鲁比前列酮在妊娠期间的安全性尚未在人类中评估,但是根据动物数据,该药有可能对胎儿造成伤害。
只有在潜在益处超过对胎儿的潜在风险时,妊娠期间方可使用该药。
哺乳期女性应慎用该药并监测婴儿有无腹泻；④中重度肝损害患者应用剂量应减少。
不良反应:在1131例慢性特发性便秘患者与361例接受安慰剂治疗的患者中进行的临床试验中,治疗最常见的不良反应为恶心、腹泻、头痛、腹痛、腹胀和气胀。
在860例阿片类药物导致便秘患者与632例接受安慰剂治疗的患者中进行的临床试验中,最常见的不良事件是恶心与腹泻,发生恶心的患者应告知相应的医务人员。
一些患者在首剂后lh内会出现呼吸困难,通常在3h内消退,但是在再次用药时有可能再次出现。
呼吸困难再次出现时患者应再次告知相关医生,一些患者可能会因此而中断治疗。
三、鸟苷酸环化酶激动剂
美国FDA批准了利那洛肽用于治疗成人慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合症(IBS-C)。
生产商称:该药(利那洛肽)是鸟苷酸环化酶C(GC-C)激动剂的胶囊制剂,每日空腹服用一次,在一天当中的第一餐前至少30min口服。
血浆浓度检测不到的利那洛肽与肠道GC-C结合后,导致细胞内和细胞外环鸟苷酸(cGMP)浓度升高。
细胞内cGMP升高可以刺激肠液分泌,加快胃肠道移行,从而增加排便频率。
细胞外cGMP浓度升高可以降低痛觉神经的灵敏度,而根据动物模型研究显示,这可减低肠道疼痛。
利那洛肽是首个具有此种作用机制的便秘治疗药物。
利那洛肽在IBS-C患者中应用的安全性和有效性在两项随机双盲研究中得到了肯定,这两项研究纳入了1604例受试者。
试验中,患者随机分入290μg利那洛肽治疗组和安慰剂组,治疗至少12周。
结果显示,与安慰剂相比,利那洛肽在患者腹痛和增加完全自发排便次数(CSBMS)方面较安慰剂更有效。
这两项BIS-c研究计划在《美国胃肠病学杂志》发表。
进一步开展的两项双盲、多中心临床试验确定了利那洛肽在慢性特发性便秘患者中的安全性和有效性,研究纳入了1272例慢性便秘患者。
这两项研究去年发表在新英格兰医学杂志,医景医疗新闻曾对此做过报道。
在这两项研究中,患者随机分入安慰剂组、利那洛145μg/d组或利那洛肽290μg/d组。
治疗12周后,达到主要终点(每周完全自发的排便(CSBM)≥3次,以及在12周中的至少有9周CSBM比基线增加≥1次),利那洛肤145μg治疗组达到终点的患者数显著性高于安慰剂组。
FDA只批准了145μg剂量,原因在于患者服用290μg并不比145μg更有效。
据称,药物作用迅速,24h内即可观察到效果,并且作用可维持16周。
据在新英格兰医学杂志发文的作者推测,导致患者病情改善的因素包括肠腔液体增加以及小肠蠕动加快医学博士BrennanM.R.Spiegel认为利那洛肤改善CSBMs的作用令人印象深刻,除了增加肠液外,还可主动发挥作用,通过囊性纤维化跨膜传导调节蛋白通道主动的将氯离子泵入肠腔,随后将水主动泵入肠腔。
利那洛肽最常见的不良反应是腹泻,FDA批准的药品事项中有一项加框警告,提醒患者和医务人员不应将该药用于16岁及以下年龄患者。
试题：
1.简述氯离子通道分泌制剂的安全用药。
2.简述阿片类药物导致便秘的原因。