6. Istituto Superiore di Sanita (Italy) 7. Prous Institute (Spain) 8. Swedish Toxicology Science Research Center(Sweden)
1.临床使用剂量增加 2.用药时长显著增加 3.病情严重或危及生命的病患状态下采用较高可接 受摄入量，变为不那么严重的病患情况后，原有的 杂质可接受摄入量不再适当 4.使用新的给药途径 5.扩大使用患者群包括孕妇和（或）小儿
◆新的杂质被确知属于第一类或第二类诱变性杂
质
THREE
基因毒性杂质的评估
一、评估内容
五、杂质残留风险评估考量
基毒杂质清除因子计算表
代码
GTI
到API 步骤
3 2 1
反应活 性
1-100 X X
溶解性
1-10(100) X X
挥发性
1-10 X X
电离性
5 X X
消除因 子/步
XXX
总消除因 子
清除 原理
Xx,xxx,xxx
参考文献： Teasdale A, Elder D, Chang S-J, et al. Risk assessment of genotoxic impurities in new chemical entities: strategies to demonstrate control[J]. Org Process Res Dev, 2013, 17: 221-230.
FDA
2008 年签发《原料药和成品药中遗传 毒性和致癌性杂质，推荐方法》
内容和EMA指南基本一致，主要包括： ◆ 原料药和制剂中的基因毒性杂质生 成的预防办法
◆ 基因毒性杂质的分析方法、处理方 法和减少方法
◆ 上市申请和临床研究申请的可接受 限度 ◆ 草药、原料药和制剂中基因毒性杂 质评估指南
三、ICH M7（适用范围）
ICH M7公布，总结构 效 关 系 （ Q ） SAR 和 毒理学关注阈值 （TTC）评估。
二、官方指南：EMA及FDA
EMA
2006 年颁布《基因毒性杂质限度指南》
2010 年发布《遗传毒性杂质限度指导 原则问答》 ◆ 为限制新活性物质中的基因毒性杂 质提供了解决问题的框架和具体方案。 ◆新药必须进行基因毒性杂质分析 ◆ 对于现有药品，不强制进行基因毒 性杂质分析评估 ◆ 对已上市产品进行化学合成变更或 仿制药上市前，需对合成路线、过程 控制、杂质概括评价并与现有产品对 比，以确定未引入新的或更高水平的 基因毒性杂质
一、法规速览
EMA率先开始关注基 因毒性杂质（磺酸酯 类化合物）。 EMA发布《基因毒性 杂质限度指南》 （草案），首次提 出毒理学关注阈值 （TTC）限度。 FDA发布《原料药和成 品药中遗传毒性和致 癌性杂质推荐方法》 CHMP 安全工作组发布 Q&A，提出决策树。 CFDA 修 订 《 药 物 遗 传毒性研究技术指 导原则》用于指导 和规范药物遗传毒 性研究。
基因毒性杂质，也称遗传毒性杂质，通常指较低水平可直接造成DNA损伤，进而导致DNA突变， 因此可能引发癌症的DNA反应性物质。
相关概念
GTI：genotoxic impurities 基因毒性杂质 PGI：potentially genotoxic impurities 潜在基因毒性杂质
TWO
官方指南
适用于
◆ 研发期间和上市申报期间的新原料药和新制剂提供指南
◆ 已上市药物的批准后申报以及之前已经批准上市的制剂中的同样原料药生产的另一
制剂新上市申报：1）原料药合成变更，导致产生新杂质或已有杂质可接受标准增加； 2）配方变更、组分变更或生产工艺变更，导致产生新的降解产物或已有降解产物可接
受标准增加；3）指征变更或给药方案变更，导致可接受癌症风险水平受到重大影响
g.ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱCAESAR h. SARPY i. KNN j. TIMES_AMES
方法学
Rule （专家规则） Statistical （统计学） Statistical Rule Statistical Rule Statistical Rule Statistical Rule
3. Leadscope Inc (USA) 4. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS (Italy) 5. LMC - Bourgas University (Bulgaria)
◆范围：包括合成路线、试剂、溶剂、工艺条件发 生变更时，诱变性杂质对潜在风险影响的评估 ◆需评估：受变更影响有新的诱变性杂质产生；受
◆范围：涉及制剂（如：成分、生产工艺、剂型） 变更时 ◆需评估：所有新的诱变性降解物；已有诱变性
变更影响的步骤中已知诱变杂质含量升高；上游步
骤中的已知诱变性杂质升高
降解产物更高的可接受标准
◆不建议评估：原料药未发生变更
◆不建议评估：不受变更影响的杂质 ◆不需评估：制剂生产场所变更 ◆不需评估：原料药、中间体或起始物料的生产场 所发生变更；原料药供应商发生变更
◆已上市药品临床应用变更拒收情节包括：重新评
◆上市产品已建立其总体控制策略和质量标准后 所获得的新的相关杂质危害数据
估诱变杂质限度时
QSAR 模型练习数据，包括FDA，GENETOX，NTP，CCRIS and IARC．
MultiCASE
NTP PAN Pharma Pendium RTECS ToxNet /ChemID Plus TRACE from BIBRA VITIC from Lhasa Limited
等公开及受知识产权 保护的致突变性及致癌性数据
危害程度评估
八、软件模拟
以专家规则为基础和以统计学为基础的互补模拟系统：
QSAR 供应商
1. Lhasa Limited (UK) 2. MultiCASE Inc (USA)
QSAR 工具
a. Derek Nexus b. Sarah Nexus c. CASE Ultra statistical-based d. CASE Ultra rulebased e. Leadscope statistical-based f. Leadscope rule-based
四、潜在杂质存在性
评估API中潜在杂质存在风险
API中杂质残留风险评估考量： 1）化学稳定性；2）理化性质：挥发性，水/脂溶性溶解性，极性，pH-依赖电 离性；3）杂质产生/使用步骤；4）杂质到API之间的工艺化学反应和纯化性质
API中存在风 险可忽略
忽略风险
杂质在API中存 在的风险程度
不确定 危害程度评估
FDA
NIH DART
危害程度评估
LARC NCBI(PubMed) NTP
EPAIRIS
毒理学数据库
数据库 ATSDR CCRIS CPDB DSSTox ECHA EX Pub Gene-Tox IARC IPS INCHEM IRIS ISSCAN JECDB Leadscope 特点 公开，毒性物质及疾病登记，包括危害性评价的毒理学研究资料 公开，包括化学致癌物、结构及试验数据，1985—2011 阶段研究 公开，1980—2011，致癌性数据库 公开，可按结构查询的毒性数据库，包括来自CPDB， ISSCAN 等数据库的信息 公开，欧洲化学品信息 商用，包括Gene-Tox 和CCRIS 公开，美国环保局公布、经专家审评过的3 000 种化学物质的致突变性研究结果 公开，美国国立癌症研究所 公开，国际化学品安全性项目总结 公开，美国环保署用以人群健康风险评价，着重在危害确认及剂量反应关系评价 公开，化学致癌物，包括结构及试验数据 公开，日本现有化学品数据库，包括高生产容量化学品( High production volume chemicals) 商用，遗传毒性及致癌性数据
公开，美国国家毒理研究计划 公开，杀虫剂数据库 商用，FDA 及EMA 批准文件中的毒性数据 商用，包括3 724 种化合物的10 517 项致癌性研究及13 343 种化合物的46 385 项致突变性研究。 公开，来自CCRIS，GENE-TOX，CPDB 的信息 商用，来自毒理及营养学杂志、官方及监管部门发表文章及评价信息 商用，15 000 项致癌试验及95 000 项Ames 结果，包括美国国立癌症研究所( IARC) ，欧洲化学 品管理局( IUCLID) 及美国国家毒理研究计划( NTP) 的信息
判断 存在 分类
来源
评估内容
评估
二、杂质来源
工艺杂质
起始物料及其杂质，溶剂及
降解杂质
加速试验、长期试验、光降 解、强制降解试验
其杂质，中间体，副产物，
催化剂，辅料杂质
杂质 来源
生产设备及包材 引入杂质 环境污染
三、基因毒性杂质识别
实际杂质 潜在杂质
1）合成API过程：起始物料，中间体，化学试剂 2）风险评估可能带入API 中的，存在于起始物料，中间体中已识别 的杂质，以及合理机理预测产生的副产物（对于工艺早期杂质携带 入API的风险可忽略，但要提供基于风险论证的表明哪步后应该评估
六、警示结构
七、毒理数据
◆ The Carcinogenic Potency Database （CPDB）
◆ 联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂专家委员会评价（JECFA） ◆ 加利福利亚州65号提案（安全饮用水和有毒物质强制法令）
毒理数据获取
◆ 全程欧洲化学品管理局（ECHA） 序号 1 名称 Toxicological Data Network Toxicology Literature Online 简称 TOXLINE TOXLINE
基毒 事件
2018年
华海药业生产的缬沙坦原料药中含有微量基因毒性杂质 N,N- 二甲 基亚硝胺（NDMA），缬沙坦及其相关制剂从欧洲、美国和中国市 场被召回。