官方指南
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一、法规速览
EMA率先开始关注基因 毒性杂质（磺酸酯类
化合物）。
EMA发布《基因毒性 杂质限度指南》 （草案），首次提 出毒理学关注阈值 （TTC）限度。
FDA发布《原料药和成 品药中遗传毒性和致 癌性杂质推荐方法》 CHMP安全工作 组发布 Q&A，提出决策树。
CFDA 修 订 《 药 物 遗 传毒性研究技术指 导原则》用于指导 和规范药物遗传毒 性研究。
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上市后药品临床使用变更
◆已上市药品临床应用变更拒收情节包括：重新评 估诱变杂质限度时 1.临床使用剂量增加 2.用药时长显著增加 3.病情严重或危及生命的病患状态下采用较高可接 受摄入量，变为不那么严重的病患情况后，原有的 杂质可接受摄入量不再适当 4.使用新的给药途径 5.扩大使用患者群包括孕妇和（或）小儿
5
Developmental and Reproductive Toxicology database
DART
6
EPA Integrated Risk Information System (IRIS)
EPAIRIS
危害程度评估
7
International Agency for Research on Cancer
公开，来自CCRIS，GENE-TOX，CPDB 的信息 商用，来自毒理及营养学杂志、官方及监管部门发表文章及评价信息 商用，15 000 项致癌试验及95 000 项Ames 结果，包括美国国立癌症研究所( IARC) ，欧洲化学
品管理局( IUCLID) 及美国国家毒理研究计精划品( NT课P) 的件信息
◆需评估：受变更影响有新的诱变性杂质产生；受 变更影响的步骤中已知诱变杂质含量升高；上游步 骤中的已知诱变性杂质升高
◆不建议评估：不受变更影响的杂质
◆不需评估：原料药、中间体或起始物料的生产场 所发生变更；原料药供应商发生变更
上市后变更——制剂研发、生产、控制
◆范围：涉及制剂（如：成分、生产工艺、剂型） 变更时 ◆需评估：所有新的诱变性降解物；已有诱变性 降解产物更高的可接受标准 ◆不建议评估：原料药未发生变更 ◆不需评估：制剂生产场所变更
5. LMC - Bourgas University (Bulgaria) 6. Istituto Superiore di Sanita (Italy) 7. Prous Institute (Spain) 8. Swedish Toxicology Science Research Center(Sweden) 9. Fujitsu Kyushu Systems Limited (Japan) 10. IdeaConsult Ltd. (Bulgaria) 11. Molecular Networks GmbH and Altamira LLC (USA) 12. Simulations Plus, Inc (USA)
Leadscope
MultiCASE
NTP PAN Pharma Pendium RTECS ToxNet /ChemID Plus TRACE from BIBRA VITIC from Lhasa Limited
特点 公开，毒性物质及疾病登记，包括危害性评价的毒理学研究资料 公开，包括化学致癌物、结构及试验数据，1985—2011 阶段研究 公开，1980—2011，致癌性数据库 公开，可按结构查询的毒性数据库，包括来自CPDB， ISSCAN 等数据库的信息 公开，欧洲化学品信息 商用，包括Gene-Tox 和CCRIS 公开，美国环保局公布、经专家审评过的3 000 种化学物质的致突变性研究结果 公开，美国国立癌症研究所 公开，国际化学品安全性项目总结 公开，美国环保署用以人群健康风险评价，着重在危害确认及剂量反应关系评价 公开，化学致癌物，包括结构及试验数据 公开，日本现有化学品数据库，包括高生产容量化学品( High production volume chemicals)
序号 1 2 3 4
名称 Toxicological Data Network Toxicology Literature Online U.S.Food and Drug Administration National Instirute for Health
简称 TOXLINE TOXLINE
FDA NIH
已上市药物的其他需要考虑问题
◆上市产品已建立其总体控制策略和质量标准后 所获得的新的相关杂质危害数据
◆新的杂质被确知属于第一类或第二类诱变性杂 质
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THREE
基因毒性杂质的评估
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一、评估内容 存在Fra bibliotek判断分类
来源
评估内 容
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评估
二、杂质来源
工艺杂质
起始物料及其杂质，溶剂及 其杂质，中间体，副产物，
国家药典委员会《遗传 毒性杂质控制指导原则
》（征求意见稿）。
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二、官方指南：EMA及FDA
EMA
2006年颁布《基因毒性杂质限度指南》
2010年发布《遗传毒性杂质限度指导 原则问答》
◆为限制新活性物质中的基因毒性杂 质提供了解决问题的框架和具体方案。
◆新药必须进行基因毒性杂质分析
◆对于现有药品，不强制进行基因毒 性杂质分析评估
LARC
8
National Center for Biotechnology Information
NCBI(PubMed)
9
National Toxicology Program
NTP
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毒理学数据库
数据库 ATSDR CCRIS CPDB DSSTox ECHA EX Pub Gene-Tox IARC IPS INCHEM IRIS ISSCAN JECDB
基因毒性杂质，也称遗传毒性杂质，通常指较低水平可直接造成DNA损伤，进而导致DNA突变， 因此可能引发癌症的DNA反应性物质。
相关概念
GTI：genotoxic impurities 基因毒性杂质 PGI：potentially genotoxic impurities 潜在基因毒性杂质
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TWO
催化剂，辅料杂质
生产设备及包材 引入杂质
杂质 来源
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降解杂质
加速试验、长期试验、光降 解、强制降解试验
环境污染
三、基因毒性杂质识别
工艺杂质
实际杂质
潜在杂质
API中实际观察到>ICH Q3A 报告限（0.05%）工艺杂质
1）合成API过程：起始物料，中间体，化学试剂 2）风险评估可能带入API中的，存在于起始物料，中间体中已识别 的杂质，以及合理机理预测产生的副产物（对于工艺早期杂质携带 入API的风险可忽略，但要提供基于风险论证的表明哪步后应该评估 杂质的潜在突变性） 3）对后工艺引入的起始物料，评价起始物料合成最后一步的潜在基 因毒性杂质
◆对已上市产品进行化学合成变更或 仿制药上市前，需对合成路线、过程 控制、杂质概括评价并与现有产品对 比，以确定未引入新的或更高水平的 基因毒性杂质
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FDA
2008年签发《原料药和成品药中遗传 毒性和致癌性杂质，推荐方法》
内容和EMA指南基本一致，主要包括：
◆原料药和制剂中的基因毒性杂质生 成的预防办法
2018年
华海药业生产的缬沙坦原料药中含有微量基因毒性杂质N,N-二甲 基亚硝胺（NDMA），缬沙坦及其相关制剂从欧洲、美国和中国市 场被召回。
2018年
印度Torrent制药生产的缬沙坦片剂中也检测出含有NDMA，该公司 也从美国市场上自愿召回了14批相关药品。
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二、相关概念
何为基因毒性杂质？
制剂新上市申报：1）原料药合成变更，导致产生新杂质或已有杂质可接受标准增加； 2）配方变更、组分变更或生产工艺变更，导致产生新的降解产物或已有降解产物可接 受标准增加；3）指征变更或给药方案变更，导致可接受癌症风险水平受到重大影响
◆ 药物合成中首次使用的辅料
不适用于
◆ 以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品；肽类；寡核苷酸；放射药物；
基因毒性杂质的评估与控制
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目录/Contents
01
背景及概述
02
官方指南
03
基因毒性杂质的评估
04
基因毒性杂质的控制
05
举例分析
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ONE
背景及概述
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一、近年来基因毒性事件
基毒 事件
2007年
欧洲药品管理局（EMA）发现抗艾滋病药物Viracept中含有高剂量 的基因毒性杂质甲磺酸乙酯，Viracept从欧洲市场被召回。
2000 2002 20704 2006 2008 2017 2018 22002109
CPMP 发 布 Position
paper on the
limits
of
genotoxic
impurities
1.美国PhRMA发布白皮 书，提出阶段化TTC概 念。
2.EMA颁布《基因毒性 杂质限度指南》。
ICH M7公布，总结构 效关系（Q）SAR和毒 理 学 关 注 阈 值 （ TTC ） 评估。
商用，遗传毒性及致癌性数据
QSAR 模型练习数据，包括FDA，GENETOX，NTP，CCRIS and IARC． 等公开及受知识产权 保护的致突变性及致癌性数据
公开，美国国家毒理研究计划 公开，杀虫剂数据库 商用，FDA 及EMA 批准文件中的毒性数据
商用，包括3 724 种化合物的10 517 项致癌性研究及13 343 种化合物的46 385 项致突变性研究。
代码 GTI
到API 步骤
3