结论：
原料中偶染嗜冷微生物
已在上批产品中一定程度繁殖，批间淋洗不足以消除污染
在本批产品中极度繁殖，使产品性状改变
实例：生产安排不恰当
风险评估
原料来自天然物，偶然的微生物污染很难避免和控制
批量过大，每天2批的生产安排不恰当
措施
每天生产一批，完成后作彻底清洁
未来考虑增加UHT设备，在线灭菌配制好的药液
风险回顾：无类似偏差发生
每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。
灭菌工序的风险评估
管理措施（防止混淆）
整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离
采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。
待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。
在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。
灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。
SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期
灭菌前各工序风险评估
管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）
洁净区的动态监控
备料和配液为C级
灌装为C级背景下的局部A级
压盖为C级
A级下连续微粒监测，C级区每周监测
HVAC系统由计算机控制的恒风量送风
每年2次DOP测试
计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会
历程和背景
传统的欧盟药品审批和符合性监管（GLP，GCP，GMP）指导思想：强调符合法规和技术指南
指南体现的新指导思想：
倡导以科学和风险管理为基础的依法管理方法
突出质量源于设计的理念,鼓励企业在药物开发过程中通过采用科学方法和质量风险管理方法深入研究药品及其生产工艺以确定工艺设计范围、质量标准和质量控制策略；
风险评估：可以接受
生产过程微生物质量监控
缺陷模式－质量监控失败
样品缺乏代表性
检测结果不科学
后果
造成生产过程的微生物学质量处于受控源自态的假象。产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而放行上市
生产过程微生物质量监控
原因
检测方法不科学
取样方案不科学，使得样品不具有代表性
管理措施
在每批产品灌封的开始、中间、结束均取样，进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验
灯检合格的产品均采用泡塑材料和外纸箱进行保护。外包装通过严格的跌落试验，确保其对产品的保护作用。
灯检与包装工序风险评估
风险评估
已最大限度地避免有密封缺陷的产品被放行上市。
市场投诉率可以接受
风险可以接受
产品密封系统的风险评估
缺陷模式
产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有效期内的密封完好性
后果：产品无菌得不到保证
对于制药企业，所面临的风险多种多样。
其中最主要的药品质量管理风险，其中包括原材料质量控制、生产环境控制、药品包装管理、药品效期风险等方面。
其他方面，如重大决策、采购、销售、资金管理等，存在一般企业都会存在的普遍管理风险。
风险管理制度，首先要分析确认企业经营管理过程中各方面所存在的各种风险因素，并对重大影响因素进行重点关注。另外，当风险因素出现时，要有应急解决方案备份。
背景
社会对药品安全有效的质量要求不断提高
药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加
药监部门拥有的资源有限
政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念
工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式
历程和背景
ICH（国际人用药品注册技术协调会议）
国际药品监管和工业的协调沟通机制
灭菌工艺的风险评估
质量风险评价
灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12
微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量≤1000 CFU/瓶，且污染菌在产品中D值≤1分钟时，无菌保证水平≤10-6
不会发生二次污染
风险水平：可以接受
灭菌前微生物控制
－原料和内包材的风险评估
管理措施－监控
制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准
经验证确定灭菌前微生物含量样品的存放和检验方法
SOP保证样品的代表性
进行年度样品结果回顾以反映整体状况
灭菌前各工序风险评估
管理措施（设备清洁）
设备的状态管理（计算机管理，人工管理）
经验证的CIP和SIP程序
控制关键清洁参数和步骤：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等
质量风险管理工具
非正式工具－以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如：
质量审计
投诉处理
产品质量趋势分析
偏差处理，CAPA
正式管理工具－在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险管理
Failure Mode Effects Analysis
FMEA（缺陷模式效应分析）
通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果
缺陷后果：灭菌不彻底
措施：优良的灭菌设备，充分的验证，严格的日常管理和维护
水循环喷淋式灭菌釜，热均匀性好，防止二次污染
验证热穿透标准8≤ F0平均－3SD ≤ F0平均＋3SD ≤ 16
温度探头每3个月校验一次，每年再验证热穿透
微生物挑战试验体现最差条件
每天监测灭菌冷却水
每3个月热交换器检漏
水循环喷淋灭菌柜
对有微生物缺陷史的供应商采取针对性的措施
风险水平：通过年度质量回顾数据证明
灭菌前各工序风险评估
缺陷模式：灭菌前微生物失控
后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底
原因：
设备清洁、消毒不当
包装容器清洗不当
生产环境和操作人员引入
关键设备偏差
残留微生物在适宜的条件下繁殖
生产安排不恰当
灭菌前各工序风险评估
规定洗瓶水过滤器最长使用时间
实例：生产安排不恰当
2007年某肠内营养乳剂产品
批量：5000L
灭菌柜次：10次
配制到最后柜次开始时限为18小时
等待灭菌时存放温度20℃以下
偏差现象
第9、第10柜产品出现絮凝
实例：生产安排不恰当
偏差调查：实验室、生产过程、生产安排
发现嗜冷微生物大量繁殖
当天第2批，两批间只进行批间淋洗
质量风险是否在可接受水平之上？
可采取什么措施来降低或消除质量风险？
在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？
在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？
风险降低系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。
重要环节－风险回顾
风险回顾评审对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程
缺陷模式：存在极少密封破坏的产品
后果：个别产品污染微生物
原因：包装材料的缺陷，意外的撞击，剧烈变温等
灯检与包装工序风险评估
管理措施
对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的剔除
产品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除
灯检工经培训考核。灯检工定期接受视力检查。
灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休息10分钟
所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证
生产过程微生物学质量监控
风险评估
检验方法均经过验证，取样方案可确保样品的代表性
风险水平评级：可以接受
管理和操作人员的风险评估
ICH Q9质量风险管理
以科学为基础的系统而公开的决策方法
范围：供工业界和监管部门应用
以保护公众利益为根本目的
安全、有效、可获得性
以科学为基础
资源投入与风险级别相适应
通过公开透明的决策过程建立信任
质量风险管理的基本概念
质量风险
指质量危害出现的可能性和严重性的结合
质量风险管理
在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程
质量风险管理的基本流程
重要环节－风险评估
风险识别指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果
风险分析是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。
风险评价是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。
重要环节－风险控制
风险控制将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注：
建议企业建立涵盖药品整个生命周期的，应用GMP规范、Q8药品开发、Q9质量风险管理概念的药品质量体系Q10，从而保证实现药品设计规定的质量。
这些指南并非在现有法规之外提出新的强制要求。但对应用并符合上述指南所研发的产品的注册审批和生产监管，监管部门也应采用以科学和风险管理为基础的依法管理方法，以灵活处理审批和监督检查中的具体问题
降低风险的方法针对各种缺陷模式
FMEA依赖对生产过程的深入了解
FMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化
FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来
质量风险管理的应用范围
涵盖药品生命周期的全过程
质量管理体系
文件
培训
质量缺陷
产品质量回顾
变更控制
持续改进/CAPA
监管
研发
设备和设施
物料管理
生产及其计划
缺陷模式
微生物质量失控
后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控
缺陷的原因
供应商质量保证不完善－污染不均匀
常规取样检验不能保证发现缺陷
原料和内包材的风险评估
管理措施
采购标准控制原辅料微生物限度
供应商均按SOP规定经过严格筛选和检验
每批检查微生物含量，严格管理仓储条件
输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染
灭菌前各工序风险评估