侵袭性NK细胞白血病的研究现状【中图分类号】r55 【文献编识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）03-0094-021.概述：nk细胞是一种非t细胞性、非b细胞性、非吞噬细胞性的具有细胞毒性效应的淋巴细胞。

nk细胞是机体免疫系统的重要组成部分，在抗病毒感染免疫、肿瘤免疫、移植排斥反应以及免疫调节中起着十分重要的作用。

2001年who淋巴组织肿瘤分类将nk细胞肿瘤分为：（1）前体nk细胞肿瘤，即原始nk细胞淋巴瘤；（2）成熟nk细胞肿瘤，包括t-lgll、ankl、结外nk/t细胞淋巴瘤，鼻型（nk/tcl）。

侵袭性nk细胞白血病（ankl）是起源于成熟nk细胞的恶性肿瘤，突出特点是nk大颗粒淋巴细胞（lgl，large granular lymphocyte）系统性增生（1），肿瘤细胞表达cd56，而表面cd3阴性。

ankl为高度侵袭性疾病，病程进展迅速，常伴有肝、肾、心等多器官功能衰竭，大部分患者诊断后数日或数周后死亡（2，3，4）。

ankl最早由imamura等于1990年发现，多见于亚洲和欧洲高加索地区，多在中青年发病，中位发病年龄30岁，男女发病率无差异，同时发现cd56作为nk细胞的标志。

该病发病率低，但恶性程度高，侵袭性强，早期症状不典型，易误诊（5），治疗效果及预后极差。

2.病因及发病机制：本病的病因及发病机制尚未明确（6）。

但多数病例报道（7，8，9）中发现，eb病毒感染的检测多数阳性，提示eb病毒感染与本病存在相关性（10），但目前ebv如何引起nk细胞克隆性生长知之不多。

有部分研究表明ankl的发生可能与癌基因的激活与抑癌基因的失活有关（11）。

ankl引起mof（多器官功能衰竭）的机制除了白血病细胞浸润直接破坏器官功能外，是否与肿瘤细胞大量释放炎症因子、细胞因子、凋亡蛋白有关尚待进一步研究（12），makishima等（13）研究发现，ankl细胞中趋化因子cxcri、ccr5和细胞因子il一8、mip一12、mip—lb及 fasl 呈阳性表达，血清可溶性fasl水平显著升高，提示细胞因子系统在ankl细胞的迁移、侵袭中起到了重要作用，fas和fasl的相互作用被认为是肝功能衰竭的机制之一。

3.临床表现及实验室检查：3.1 临床症状：70%的ankl患者起病时即可表现b症状：发热，体温>38.5℃，盗汗，体重下降。

最常见的累及部位是骨髓、外周血、肝和脾，其次为淋巴结（约37%）。

但任何器官均可累及，如皮肤、肾脏、肺、浆膜腔、中枢神经系统、扁桃体、纵隔及睾丸等。

大多数患者呈侵袭性、爆发性的临床过程，短期内可出现多脏器功能衰竭。

以肝功能衰竭为主，逐渐累及到其他脏器。

病程中常出现弥散性血管内凝血和噬血细胞综合征，尤其是在终末期。

噬血细胞综合征主要表现为：①发热>7 d，体温>38.5cc；②肝脾肿大；③外周血两系或三系减少，且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三脂血症和或低纤维蛋白原血症；⑤骨髓、淋巴结、脾脏内组织细胞增生并伴噬血细胞现象，无恶性肿瘤证据。

3.2 实验室检查：ankl患者白细胞可表现为异常增高，以淋巴细胞为主，也有表现为白细胞减少。

部分患者可出现血红蛋白及血小板减少。

常出现凝血功能异常。

疾病后期，几乎所有患者都会有肝功能异常和全血细胞减少。

乳酸脱氢酶通常升高。

3.3 骨髓象：该病与一般白血病是有区别的，其在外周血和骨髓中的肿瘤细胞数量可能是有限的，所以在过去亦称为“侵袭性nk 细胞自血病，淋巴瘤”。

骨髓涂片中可见白血病细胞广泛或局灶性浸润，表现为lgl（nk大颗粒淋巴细胞），形态不规则，胞核也不规则，大多数胞质内可见粗大的嗜天青颗粒，伴有反应性噬血细胞增多，伴有髓系成熟障碍。

同时可见大片坏死，中间混有正常骨髓组织，以及不典型的单个核细胞。

骨髓活检可见异常细胞常呈簇状或片状分布，核圆形或不规则，染色质致密，有小核仁，常见凋亡小体和坏死。

3.4 免疫分型：ankl典型的免疫分型（14，15，16，17）为cd2+，scd3-，cd7+，cd16+，cd19-，cd20-，cd33-，cd34-，cd38+，cd56+，hla-dr+，tcr-，cd10-，cd4-。

3.5 eb病毒抗体阳性。

4.诊断：要求满足下列条件：①常有发热、黄疸及肝、脾肿大，部分患者可有淋巴结肿大、胸腔积液、腹腔积液等。

②发病急，进展快，临床呈侵袭性及爆发性的过程，预后差。

③外周血或骨髓中出现轻度不成熟的大淋巴细胞，胞质淡染、可见嗜苯胺蓝颗粒，核染色质较细，偶见核仁，免疫表型提示为成熟nk 细胞。

④免疫表型：scd3（-）、ccd3（-/+）及cd16（+/-）、cd56（+）、cd57（-）；tcrβ和igh基因为胚系构型。

⑤有eb 病毒感染的证据支持该诊断，但不能作为诊断的必要条件。

⑥没有特异性染色体异常（18）。

⑦排除其他大颗粒性淋巴细胞增殖性疾病。

5.鉴别诊断：需与下列疾病鉴别：（1）慢性nk淋巴细胞增多症：以外周血中成熟nk细胞的慢性扩增为特点。

当外周血中scd3（-），cd56（+/-），cd16（+）nk细胞数>0.6×109/l，并持续至少6个月时可作出诊断。

该病多见于成人，不具有侵袭性临床病程，大多数患者无症状。

（2）t细胞大颗粒淋巴细胞白血病：该病常累及外周血、骨髓、肝和脾，淋巴结累及罕见。

大多数病例呈惰性的临床病程，偶见进展到可转化为大细胞组成的外周t细胞淋巴瘤。

伴有或不伴有贫血的严重的中性粒细胞减少是一个常见的特征。

大颗粒淋巴细胞具有成熟的t细胞免疫表型，约80%的病例表现为：cd3（+），tcrαβ（+），cd4（-），cd8（+）。

（3）结外nk/t细胞淋巴瘤：该病好发于亚洲人，以鼻和鼻外起病及侵袭性临床病程为特点。

主要为中年发病，男性多于女性。

超过80%的病例累及鼻和鼻旁组织，包括上呼吸道和上消化道。

典型的免疫表型为cd2（+），cd56（+），scd3（-），ccd3（+），与eb 病毒密切相关。

（4）传染性单核细胞增生症：临床也表现为发热、全身浅表淋巴结肿大，组织学上淋巴结内见大量增生的单核样细胞及免疫母细胞。

但免疫表型单核样细胞表达b 细胞标记物（19），抗炎治疗有效，为一种自限性病变。

6.治疗及预后：文献报道多采用联合化疗以及造血干细胞移植[20]。

多数患者对于传统化疗无反应或反应差，病情进展迅速。

目前认为比较有效的化疗药物包括蒽环类药物和左旋门冬酰胺酶[21，22，23，24]。

患者对化疗反应差，中位生存期一般在2个月左右。

本病预后差的原因可能为确诊后未找到最佳治疗方案及化疗后肿瘤细胞死亡，释放大量细胞因子和化学因子，引起器官组织损伤、功能衰竭等（25）。

现本病仍没有良好的治疗方法，只有早期诊断，预防疾病进一步发展，才能为生存赢取时间。

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