究资料发表在ＪＡＭＡ上，其结论是“塞来昔布伴发的并
发症低于ｔＮＳＡＩＤｓ”。自此，该验证广被传播。ＣＬＡＳＳ 研究是以塞来昔布４００ ｍｇ，每目２次，与布洛芬
２４００
个月时，与安慰剂对比，塞来昔布引起的致死性或非
致死性心血管事件的危险性在４００
ｍ鲋组增加了
２．５倍，在８００ ｍ蜀／ｄ组增加了３．４倍Ｉｍ。为此，ＦＤＡ于
件。
在急性疼痛的研究中，２４～３６ ｈ观察到的恶心、 呕吐、头晕似与Ｄａｒｅｃｏｘｉｂ无关；但在髋关节置换术
后，以该品４０ ｍｇ出现的发热和呕吐尽管低于安慰 剂，仍是值得关注的园。
Ｏｔｔ等㈣对４６２例心脏搭桥手术患者，术后以
ｐａｒｅｃｏｘｉｂ ４０ ｍｇ，静脉滴注，１次／１２
终结时，塞来昔布对布洛芬组和塞来昔布对双氯芬 酸组差异均无统计学意义；而溃疡并发症和症状性 溃疡的发生率在验证结束时，塞来昔布只低于布洛 芬，而与双氯芬酸差异无统计学意义。从ＣＬＡＳＳ报 道可见，该资料与原方案的设计、终点、疗程及分析 均不符，但该结论广为传播。据称，塞来昔布的销售
而且，肾毒性在健康者不常见，但在高危患者其发生
１９９９年在美国和加拿大问世了。我国也很快将２种
药品于２００１年初推向市场。
疗痛风性关节炎，其疗效可与吲哚美辛５０ ｍｇ，每日
３次相比ｆ５【。
以ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ ４００ ｍｇ，每日１次，对５８３例ＯＡ
正当塞来昔布和罗非昔布用有限的资料，以各
种方式大规模地向人们宣扬ＳＣＯＸ一２１的胃肠安全 性优于ｔＮＳＡＩＤｓ，并扬言要将其取而代之时，已有大 量实验资料证实，ＣＯＸ一２除病理性致炎作用，还有
括．已有肾病变、心力衰竭、肝功能不全、正在服利尿
和１７例分别来自塞来昔布和罗非昔布。在上述３种 药物上市头２年引起的Ｓ—ＪＳ和ＴＥＮ的每年发生率 （例／百万人）在ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ为４９例、在塞来昔布和罗
非昔布分别为６例和３例。与工业化国家Ｓ—ＪＳ和
ＴＥＮ年发病率１．９例，百万人群对比，ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ增 加了２５倍。与昔布类对比，美洛昔康在美国上市的 前２年无一例发生Ｓ—ＪＳ和ＴＥＮ［’４１。鉴于ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ 的严重皮肤毒性，该品已于２００５年４月７日在美国
作者单位：１００８５３北京．解放军总医院风湿科
或肌瘤切除、矫形外科和心脏搭桥术后的止痛，疗效
万方数据
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均与对照的ｋｅｔｏｒｏｌａｃ相当闱。 综上可见，５种ＳＣＯＸ一２Ｉ的口服剂对几种关节 炎的疗效，及１种注射剂对术后止痛的作用，均与对 照的ｔＮＳＡＩＤｓ布洛芬、双氯芬酸、萘普生和吲哚美 辛，及与传统止痛药ｋｅｔｏｒｏｌａｃ相当，无一新品超过老 药。 ＣＯＸ一２是一高度调节性基因产物，在病理状态 下，ＣＯＸ一２作为同工酶负责产生ＰＧ，介导炎症、疼 额从２０００年的２６亿多美元，猛增至２００１年的３ｌ 亿多美元㈣。让人难以理解的是，上述两个分别对照
１
要的抗炎、止痛、解热和抗血栓治疗功效，是至今不 可替代的一大类药物。２０世纪７０年代，研究者们认 同了Ｊｏｈｎ Ｖａｎ的发现，即阿司匹林类药物的主要机
制是对环氧化酶（ＣＯＸ）的抑制，切断了花生四烯酸
向炎性介质前列腺素（ＰＧ）的转化，故而在临床上起
到抑制炎性疾病的作用。但如何解释该类药物在发
挥诒疗作用的同时出现的如胃肠和其他不良反应？
４００
２．６警惕前体药：ｐａｒｅｃｏｘｉｂ是ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ的水溶性
非活性前体药，经肝酯酶迅速水解后成为活性代谢
物ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ而发挥药理作用。鉴于有些患者不能
接受口服剂，或需要迅速控制疼痛，故该品设计为注 射剂型。
ｍｇ／ｄ治疗的患者中，２．６％的患者出现高于正常
上艰３倍以上的可逆性肝酶增高。更严重的是，在澳 大利亚，８例由ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ引起的严重肝损伤患者 中，２例死亡，２例需要肝移植。为此，该药已于２００７ 年８月１３日从澳大利亚撤市。随后，该药亦从加拿 大和一些欧洲国家，包括英国和德国撤出ｍｔ２Ｉ。 ２．５皮肤毒性：几乎各种类型的皮肤药物反应都见 于ＮＳＡＩＤｓ，如麻疹样疹、固定药疹、Ｓｔｅｖｅｎｓ—Ｊｏｈｎｓｏｎ 综合征（Ｓ－ＪＳ）、毒性表皮坏死（ＴＥＮ）和光敏。由 ＮＳＡＩＤｓ引起的所有皮肤药疹约占２７％，其中大多 数为轻型，但也不乏像Ｓ－ＪＳ和ＴＥＮ这样严重的事
ＤＯＩ：１０．３７６０１ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－７４８０．２０１０．０５．００１
的疗效与对照药萘普生５００ ｍｇ，每日２次相同。３０４ 例术后牙痛患者，以ｐａｒｅｃｏｘｉｂ ２０ ｍｇ或４０ ｍｇ静脉 或肌肉注射，疗效优于安慰剂，而与对照品酮咯酸
（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）６０ ｎａｇ肌肉注射相当。该药还用于子宫
率接近２０％。
Ａｈａｎｌｄ等ｌ“１在２００２年的报道中指出，自塞来昔
布和罗非昔布上市后，在英国、加拿大和澳大利亚的 药事机构已收到５０例，在美国ＦＤＡ从不良事件报 告系统收到２６４例，以及从Ｍｅｄｌｉｎｅ英文文献搜索
到的由上述两药引起的肾事件总共６３０例，其中塞 来昔布２５６例，罗非昔布３７４例。现将ＦＤＡ收到的
患者为期４周的观察发现，该药对减轻关节疼痛、改 善活动功能及发僵之疗效与双氯芬酸７５ ｍｇ，每日２ 次相当。 ３个随机双盲为期６，１２周的观察证实，ｒａｉｄｅ—
ｃｏｘｉｂ １０。４０ ｍｇ，每日１次，分别对ＯＡ和ＲＡ患者
对机体多个重要器官系统的生理功能，如参与肾发
育，维护肾、心血管、肺、神经和生殖系统正常功能， 调节血液和骨代谢。以及对损伤组织的修复和溃疡 愈合的促进作用。同样，有实验证明，ＣＯＸ一１除生理 作用外，还有明显的致炎作用。而且，血小板上只有
Ｊｏｈｎ Ｖａｎ推测可能与抑制ＣＯＸ有关Ｉｌｌ。
２０世纪９０年代初，国外学者发现了ＣＯＸ一１和 ＣＯＸ一２两种同工酶。当时认为前者为生理性酶，主
ＳＣＯＸ一２Ｉ的疗效 塞来昔布和罗非昔布上市前分别进行的ＣＬＡＳＳ
要表达在胃肠、肾和血小板，由它催化产生的ＰＧ对
所属部位有保护和调节作用；而后者为病理性酶，主 要表达在滑膜、内皮细胞及巨噬细胞，其催生的ＰＧ 引起疼痛、发热和炎症反应。据此，研究者们认为，传 统ＮＳＡＩＤｓ（ｔＮＳＡＩＤｓ）的作用是基于对病理，陛ＣＯＸ一２ 的抑制，而其伴发的常见胃肠不良反应则是因同时 抑制了生理性ＣＯＸ—ｌ。在此假设下，以减少胃肠不 良反应为目的、只抑制ＣＯＸ一２不抑制ＣＯＸ一１的第
８００
痛或发热；可是，在正常生理学对ＣＯＸ一２的作用仍
然是肯定的。有学者认为，只抑制ＣＯＸ一２不抑制 ＣＯＸ—ｌ的ＳＣＯＸ一２Ｉ，对关节炎患者只代表治疗上
一种明显的概念性进展，与现实存在差距。
２ ２．】
ＳＣＯＸ－２Ｉ的安全性 胃肠道：２０００年９月，被称为ＣＬＡＳＳ的临床研
ｍｇ与安慰剂对照，疗程５年。结果，在治疗３３
双氯芬酸Байду номын сангаас及塞来昔布对布洛芬的３份随机对比资
料，评价严重不良事件（包括导致严重残疾、住院、威
事实是，前述ＣＬＡＳＳ研究报告的前６个月的结 果，是将原先设计的两个独立的、更长疗程的临床验 证资料合为一体，进行分析。原计划是塞来昔布与布 洛芬，及塞来昔布与双氯芬酸两个独立的对照观察。
ＦＤＡ还考虑到ＳＣＯＸ一２Ｉ会干扰ＣＯＸ一２对溃疡愈
胁生命或死亡）的相对危险性，结果发现，更严重的
非胃肠事件均多在昔布组。
２．３
肾毒性：在ＮＳＡＩＤｓ的不良事件中，除胃肠道
外，肾脏是第二个最常受累的器官。其表现包括肾灌 注减少、肾小球滤过率降低、钠／钾排出下降、水肿、 血压升高及间质性肾炎等。临床上，人们对ｔＮＳＡＩＤｓ
合的益处，担心长期应用ＳＣＯＸ一２Ｉ会增加与溃疡相 关的并发症。因此，在两个验证中，事先特定的主要
２００４年１２月２７日责令终止该项计划。随后，又有 报道指出，塞来昔布引起的心血管危险，随剂量加大 及疗程延长而增加，并与受治者的心血管基础疾病 的严重程度相关。还发现２００ ｍｇ，每日２次的危险 性＞４００ ｍｇ，每日１次；以４００ ｍｇ，每日２次的危险 性最大ｆ９１。 Ｊｕｎｉ等¨ｏｌ综合罗非昔布对萘普生，塞来昔布对
（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ
ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ‘ｓａｆｅｔｙ
ｓｔｕｄｙ）和ＶＩＧＯＲ
试验的受试者为类风湿关节炎（ＲＡ）和骨关节炎 （ＯＡ）患者。经对比发现，两药对减轻关节痛和改善 关节功能的疗效优于安慰剂，而与各对照药布洛芬、 双氯芬酸、萘普生相当。但在一项短程研究的荟萃分 析发现，塞来昔布２００～４００ 高于对照的ｔＮＳＡＩＤｓ［４１。
ｍ削的无效撤药率轻度
对５０１例ＯＡ患者为期１２周的观察发现，依托
考昔６０ ｍｇ，每日１次的疗效与萘普生５００ ｍｇ，每１３ ２次相当。另外，该品１２０ ｍｇ，每日１次，可有效治
一代选择性ＣＯＸ一２抑制剂（ＳＣＯＸ一２Ｉ）——塞来昔
布（ｃｅｌｅｃＯｘｉｂ，西乐葆）和罗非昔布（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ。万络）于
ｍｇ／，Ｊ及双氯芬酸１５０ ｍｇ／ｄ在０Ａ或ＲＡ患者
中，对比６个月治疗时上消化道溃疡并发症及症状 性溃疡的发生率，结论是：“塞来昔布伴发的症状性
溃疡和溃疡并发症低于ｔＮＳＡＩＤｓ”。２００１年８月华盛
顿邮报的一篇文章及同年１１月ＪＡＭＡ上的两封信，
引起了人们对以上结论所述事实的关注。随后，美国 食品和药品管理局（ＦＤＡ）以所掌握的全部完整而有 效的资料否认了那些结论。
的资料并未在重要的出版物上发表１４ｔ。
２．２
心血管：罗非昔布和塞来昔布在适应证范围
内，未经过广泛而较长时间的上市后随访观察，即分
别投入结直肠腺瘤样息肉预防的研究。前者的计划
是以罗非昔布２５
ｍ州，与安慰剂对照，纳入２６００
例，疗程３年。结果平均疗程＞１８个月时，该药引