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δ2. 8 ( s, 6H) , δ3. 2 (m , 2H ) , δ5. 76 ( t, 1H ) , δ6. 85 ( d, 1H ) , δ6. 92 ( t, 1H ) , δ7. 05 ( d, 1H ) , δ7. 18 ( d, 1H ) , δ7. 26 (m , 1H ) , δ7. 37 ( d, 1H ) , δ7. 48 (m , 2H ) , δ7. 76 (m , 1H ) , δ8. 45 ( t, 1H ) 。 5 ( S ) 2N , N 2二甲基 232(萘氧基 ) 232( 22噻吩基 ) 2丙 胺 ( 6)的合成
室温下 , 依 次 将 22乙 酰 噻 吩 ( 38. 1 g, 0. 302 mol) 、盐酸二甲胺 ( 30. 9 g, 0. 38 mol) 和多聚甲醛 (13. 5 g, 0. 45 mol)溶于乙醇 ( 90 mL )中 ,搅拌下滴 入浓盐酸 (0. 8 mL , 9. 6 mmol) ,升温至回流反应 6 h。 反应完毕冷却至室温后 ,抽滤 ,干燥得白色片状晶体 59. 5 g,收率 89. 8% , mp: 183. 9 ～184. 5 ℃ (文献 [ 7 ] 值 : mp: 181～183 ℃) 。1 H NMR ( CDC l3 ) : δ2. 90 ( s, 6H ) , δ3. 55 (m , 4H ) , δ7. 24 ( t, 1H ) , δ7. 85 ( d, 1H ) , δ7. 95 ( d, 1H ) 。
[关键词 ] 盐酸度洛西汀 ;抗抑郁药 ;合成 [中图分类号 ] R971. 43 [文献标识码 ] B [文章编号 ] 1003 - 3734 (2009) 05 - 0447 - 04
Im proved m ethod for the syn thesis of duloxetine hydrochlor ide
[ Abstract] O bjective: To imp rove the m ethod for the synthesis of duloxetine hydrochloride. M ethods: The target p roduct was p repared from 22acetylthiophen as the raw material, through 72step reactions, namely M annich reaction, reduction, etherification, chem ical resolution, demethylation, hydrolysis and salt2formation w ith ammoni2 um chloride. The influence factor in the p rocess was investigated. Results: Duloxetine hydrochloride ( 1 ) , w ith HPLC purity of 99. 9% and op tical rotation of + 120°～ + 122°, was obtained, and the total yield was 11. 0%. Conclusion : The op tim ized synthetic p rocess m ay be more suitable for industrialization due to the easy operation and the lower cost.
Chinese Journal of New D rugs 2009, 18 ( 5)
·实验研究 ·
盐酸度洛西汀的合成工艺改进研究
朱占群 ,杨雪艳 ,张 俊 ,杨先金 ,吴范宏 (华东理工大学化学与分子工程学院 ,结构可控先进功能材料及其制备教育部重点实验室 ,上海 200237)
[摘要 ] 目的 :对盐酸度洛西汀的合成工艺进行改进 。方法 :以 22乙酰噻吩为原料 ,经 M annich反应 、 还原 、醚化 、化学拆分 、脱甲基 、水解 、氯化铵成盐等七步反应合成了目标产物 ,考察了每步反应的影响因素 。 结果 :所得盐酸度洛西汀 (1) , HPLC纯度达 99. 9% ,旋光 + 120°～ + 122°,总收率 11. 0%。结论 :经优化后的 合成工艺成本低廉 ,操作简便 ,适宜工业化生产 。
22乙酰噻吩 、盐酸二甲胺 、多聚甲醛 、乙醇 、浓盐 酸 、氢氧化钠 、硼氢化钾 、甲基叔丁基醚 、二甲基亚砜 (DM SO ) 、氢氧化钾 、聚乙二醇 6000 ( PEG6000 ) 、12 氟萘 、乙酸乙酯 、草酸 、(L ) 2( - ) 2对二甲基苯甲酰 基酒石酸 、浓氨水 、甲苯 、二异丙基乙胺 、氯甲酸乙酯 (氯甲酸苯酯 ) 、甲醇 、氯化铵 、丙酮 ,以上试剂均为 国产 ,溶剂类试剂为工业用桶装 ,含量 > 99%。其余 均为分析纯 。 2 N , N 2二 甲 胺 基 212( 22噻 吩 基 ) 212丙 酮 盐 酸 盐 ( 3)的合成
ZHU Zhan2qun, YANG Xue2yan, ZHANG Jun, YANG Xian2jin, WU Fan2hong
(L abora tory for A dvanced M a teria l and Institu te of F ine Chem ica ls, East Ch ina U n iversity of S cience and Technology, S hangha i 200237, Ch ina)
文献 [ 4 - 7 ]报道的合成方法 ,主要分为两种 :化学 拆分法和不对称合成法 。由于不对称合成法需使用 价格昂贵的手性催化试剂 ,且反应条件较为苛刻 ,工 业化生产受到制约 ,因此多采用化学拆分法进行制
备 。专利 [ 7 ]报道的合成路线采用先拆分中间体 4的 合成方法 ,但在实验操作中发现 ,在进行醚化反应过 程当中 ,产物在碱性环境下易发生外消旋化 [ 8 ] ,从 而导致产 品 ee 值 达 不到 要求 。尽 管 有 文 献 [ 9 ] 报 道 ,可以通过一些方法抑制外消旋化过程 ,但实验 效果并不理想 。我们在参考文 献 [ 8 ] 的基 础上 , 对 度洛西汀的合成工艺进行了改进 ,选用合适的手 性拆分试剂 ,进行中间体 5 的拆分 ,得到旋光和 HPLC纯度均达到要求的目标产物 。合成路线如 图 1所示 。
室温下 ,将 4 (42. 5 g, 0. 23 mol)溶于 DM SO (250 mL ) 中 , 加 入 KOH 固 体 ( 39. 9 g, 0. 69 mol) 及 PEG6000 (8. 5 g) 。升温至 60 ℃,继续搅拌 3 h。滴 加 12氟萘 (45. 0 g, 0. 308 mol) , 110 ℃继续搅拌反应 3 h。反 应 完 毕 后 , 反 应 液 慢 慢 倾 入 冰 水 中 ( 425 mL ) ,冷却至室温 。混合液用乙酸乙酯 (250 mL ×2) 萃取 , 分层 , 有机层用饱和氯化钠溶液洗涤 , 无水 M gSO4 干燥 ,抽滤 。滤液室温下滴加草酸的乙醇溶 液 (26. 0 g /150 mL ) ,搅拌 1 h,冰浴下继续搅拌 1 h, 抽滤 ,所得固体用乙酸乙酯 (500 mL )和水 ( 500 mL ) 溶解 , 40 ℃搅拌下滴加浓氨水 (36 mL )至完全溶解 , 分层 ,有机层用水洗涤 。蒸除溶剂后得黄色油状物 45. 1 g,收率 90%。1 HNMR (CDC l3 ) : δ2. 4 (m , 2H ) ,
[ Key words] duloxetine hydrochloride; antidep ressant; synthesis
盐酸度洛西 汀 ( duloxetine hydrochloride, 商 品 名 : Cymbalta) 为 52羟色胺 ( 52HT)和去甲肾上腺素 (NE)再摄取双重抑制剂 [ 1 - 3 ] ,是由美国礼来公司和 德国勃林殷格翰公司共同研究开发的新型抗抑郁 药 ,化学名为 (S ) 2N 2甲基 232( 12萘氧基 ) 222噻吩基丙 胺盐酸盐 。2002年获 FDA 批准在美国上市 。
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Chinese Journal of New D rugs 2009, 18 ( 5)
图 1 度洛西汀盐酸盐的合成路线
材料与方法
1 仪器和试剂 WRS - 1B 数字熔点仪 (上海精密科学仪器有限
公司 ) ,温度未校正 ; W ZZ - 2B 数显自动旋光仪 (上 海索光光电技术有限公司 ) ,温度 25 ℃; B rucker AM 500 (500 MHz)核磁共振仪 , TM S为内标 ; HPLC测定 含量 ,仪器为岛津 SH IMADZU (进样泵 : LC - 10AT, 检测器 : SPD 210A ) 。所用试剂均为国产分析纯或化 学纯 。
将 5溶解于 450 mL 乙酸乙酯中 ,搅拌 ,分批加 入 ( - ) 2二对甲苯甲酰基酒石酸固体 ( 28. 0 g) 。室 温下搅拌至白色固体析出 。抽滤得固体 。该固体再
用乙醇和水的混合溶剂进行重结晶 ,得白色针状晶 体 33 g,收率 33% , mp: 142～144 ℃, [α] = - 22. 0° (C = 1, M eOH ) 。1 H NMR ( CDCl3 ) : δ2. 3 ( s, 6H ) , δ2. 5 (m , 2H ) , δ2. 8 ( s, 6H ) , δ3. 07 (m , 2H ) , δ5176 ( t, 1H ) , δ5. 85 ( d, 2H ) , δ6. 76 ( d, 1H ) , δ6. 79 (m , 1H ) , δ7. 02 (m , 1H ) , δ7. 1 ( d, 4H ) , δ7. 13 ( d, 1H ) , δ7. 2 (m , 1H ) , δ7. 4 ( d, 1H ) , δ7148 (m , 2H ) , δ7177 (m , 1H ) , δ7. 8 ( d, 4H ) , δ8. 24 (m , 1羟基 232( 22噻吩基 ) 2丙胺 ( 4 ) 的 合成