17 缓释、控释制剂概述缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。

其中药物释放主要是一级速度过程控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。

狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。

缓释、控释制剂的特点：(1)．对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，可以大大提高病人服药的顺应性，使用方便。

(2)．使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。

特别对于治疗指数较窄的药物。

(3)．可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。

剂量很大(大于lg)、半衰期很短(小于lh)、半衰期很长(大于24h)、不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。

对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素B：，制成口服缓释制剂的效果不佳。

对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。

17.1 缓释、控释制剂释药原理和方法17.1.1溶出原理（具体方法）17.1.1.1．制成溶解度小的盐或酯如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾(钠)盐、睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯等。

17.1.1.2．与高分子化合物生成难溶性盐鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐，例如N—甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐，其药效比母体药显著延长，鞣酸与增压素形成复合物的油注射液(混悬液)，治疗尿崩症的药效长达36～48h。

17.1.1.3．控制粒子大小药物的表面积减小，溶出速度减慢，故难溶性药物的颗粒直径增加可使其吸收减慢。

17.1.2扩散原理以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。

药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：17.1.2.1．水不溶性包衣膜如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂2含水性孔道的包衣膜。

乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材具有·这种性质，其中甲基纤维素起致孔作用。

17.1.2.3．骨架型的药物扩散骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi 方程公式基于以下假设：①药物释放时保持伪稳态；②A>>S，即存在过量的溶质；③理想的漏槽状态；④药物颗粒比骨架小得多；⑤D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。

膜控型缓释、控释制剂可获得零级释药，其释药速度可通过不同性质的聚合物膜加以控制。

其缺点是贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多，因此，任何制备过程的差错或损伤都可嫁药物贮库破裂而导致毒副作用。

骨架型结构中药物的释放特点是不呈零级释放。

药物首先接触介质，溶解，然后从骨架中扩散出来，显然，骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。

这一类制剂的优点是制备容易，可用于释放大分子量的药物。

利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有下列几种：(1)包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。

可以一部分小丸不包衣，另一部分小丸分别包厚度不等的衣层，包衣小丸的衣层崩解或溶解后，其释药特性与不包衣小丸相同。

阻滞材料有肠溶材料和水不溶性高分子材料。

(2)制成微囊：使用微囊技术制备控释或缓释制剂是较新的方法。

微囊膜为半透膜，在胃肠道中，水分可渗透进入囊内，／溶解药物，形成饱和溶液，然后扩散于囊外的消化液中而被机体吸收。

囊膜的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。

(3)制成不溶性骨架片剂：以水不溶性材料为骨架(连续相)制备的片剂。

影响其释药速度的主要因素为：药物的溶解度、骨架的孔率、孔径和孔的弯曲程度。

(4)增加粘度以减少扩散速度：增加溶液粘度以延长药物作用的方法主要用于注射液或其他液体制剂。

如明胶用于肝素、维生素B1。

、ACTH，：PVP用于胰岛素、肾上腺素、皮质激素、垂体后叶激素、青霉素、局部麻醉剂、安眠药、水杨酸钠和抗组胺类药物，均有延长药效的作用。

CMC(1％)用于盐酸普鲁卡因注射液(3％)可使作用延长至约24h。

(5)制成植入剂：植入剂为固体灭菌制剂。

系将水不溶性药物熔融后倒人模型中形，成，一般不加赋形剂，用外科手术埋藏于皮下，药效可长达数月甚至数年。

例如孕激素的植入剂。

(6)制成乳剂：对于水溶性的药物，以精制羊毛醇和植物油为油相，临用肘加入注射液，猛力振摇，即成W／O乳剂型注射剂。

在体内(肌内)，水相中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液，因此有长效作用。

17.1.3溶蚀与扩散、溶出结合严格地讲，释药系统不可能只取决于溶出或扩散，只是因为其释药机制大大超过其他过程，以致可以归类于溶出控制型或扩散控制型。

某些骨架型制剂，如生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶骨架系统不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程。

当聚合物溶解时，药物扩散的路径长度改变，这一复杂性则形成移动界面扩散系统。

此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。

通过化学键将药物和聚合物直接结合制成的骨架型缓释制剂，药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来。

此类系统载药量很高，而且释药速率较易控制。

结合扩散和溶蚀的第三种情况是采用膨胀型控释骨架。

这种类型系统，药物溶于聚合物中，聚合物为膨胀型的。

首先水进入骨架，药物溶解，从膨胀的骨架中扩散出来，其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小。

由于药物释放前，聚合物必须先膨胀，这种系统通常可减小突释效应。

17.1.4渗透压原理利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。

现以口服渗透泵片剂为例说明其原理和构造：片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物，例如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯—醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。

一端壳顶用适当方法(如激光)：开一细孔。

，当片剂与水接触后，水即通过半渗透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，渗透压约4053～5066kPa，(体液渗透压为760kPa)，由于渗透压的差别，药物饱和溶液电细孔持续流出，其量与渗透进的水量相等，直到片芯内的药物溶解完全为止。

渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压。

从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水量相等，片芯中药物未被完全溶解，／则释药速率按恒速进行；当片芯中药物逐渐低于饱和浓度，释药速率逐渐以抛物线式徐徐下降。

只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。

胃肠液中的离子不会渗透进入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，与在肠中的释药速率相等。

此类系统一般有两种不同类型，第一种(A型)片芯含有固体药物与电解质，遇水即溶解，电解质可形成高渗透压差；第二种(B型)系统中，药物以溶液形式存在于不含药渗透芯的弹性囊内，此囊膜外周围为电解质。

两种类型系统的释药孔都可为单孔或多孔。

此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定时药物不适用。

17.1.5离子交换怍用由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。

当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。

17.2缓释、控释制剂的设计17.2.1影响缓释、控释制剂设计的因素17.2.1.1．理化因素(1)剂量大小：对口服给药系统的剂量大小有一个上限，一般认为o．5～1．og 的单剂量是常规制剂的最大剂量，此对缓释制剂同样适用。

随着制剂技术的发展和异型片的出现，目前上市的口服片剂中已有很多超过此限，有时可采用一次服用多片的方法降低每片含药量o(2)pK，解离度和水溶性：由于大多数药物是弱酸或弱碱，而非解离型的药物容易通过脂质生物膜，因此了解药物的pK。

和吸收环境之间的关系很重要。

口服制剂是在消化道pH改变的环境中释放药物，胃中呈酸性，小肠则趋向于中性，结肠呈微碱性，所以必须了解pH对释放过程的影响。

对溶出型或扩散型缓、控释制剂，大部分药物以固体形式到达小肠。

吸收最多的部位可能是溶解度小的小肠区域。

由于药物制剂在胃肠道的释药受其溶出的限制，所以溶解度很小的药物(<0．01mg·ml-1)本身具有内在的缓释作用。

吸收受溶出速率限制的药物有地高辛，水杨酰胺等。

设计缓释制剂时，对药物溶解度要求的下限已有文献报道为0.lmg·ml-1.(3)分配系数：当药物口服进入胃肠道后，必须穿过各种生物膜才有可能在机体的其他部位产生治疗作用。

由于这些膜为脂质膜，药物的分配系数对其能否有效地透过膜起决定性的作用。

分配系数过高的药物，其脂溶性太大，药物能与脂质膜产生强结合力而不能进人血液循环中；分配系数过小的药物，透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差。

因此具有适宜分配系数的药物不仅能透过脂质膜，而且能进入血液循环中。

分配效应也同样适用于扩散通过聚合物膜的情况。

(4)稳定性；口服给药的药物要同时经受酸和碱的水解和酶降解作用。

对固体状态药物，其降解速度较慢，因此，对于存在这一类稳定性问题的药物选用固体制剂为好。

在胃中不稳定的药物，如丙胺太林和普鲁苯辛，将制剂的释药推迟至到达小肠后进行比较有利。

对在小肠中不稳定的药物，服用缓释制剂后，其生物利用度可能降低，这是因为较多的药物在小肠段释放，使降解药量增加所致。

17.2.1.2．生物因素(1)生物半衰期：通常口服缓释制剂的目的是要在较长时间内使血药浓度维持在治疗的有效范围内，因此，药物必须以与其消除速度相同的速度进人血液循环。

对半衰期短的药物制成缓释制剂后可以减少用药频率，但对半衰期很短的药物，要维持缓释作用，单位药量必须很大，必然使剂型本身增大。

一般，半衰期<1h的药物不适宜制成缓释制剂。

半衰期长的药物(h／：>24h)，本身已有药效较持久的作用。

(2)吸收：药物的吸收特性对缓释制剂设计影响很大。

制备缓释制剂的目的是对制剂的释药进行控制，以控制药物的吸收。

因此，释药速度必须比吸收速度慢。

假定大多数药物和制剂.在胃肠道吸收部位的运行时间为8～12h，则吸收的最大半衰期应近似于3～4h；否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。

对于缓释制剂，本身吸收速度常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。

(3)代谢：在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。

大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性，当药物缓慢地释放到这些部位，由于酶代谢过程没有达到饱和，使较多量的药物转换成代谢物。

例如，阿普洛尔采用缓释制剂服用时，药物在肠壁代谢的程度增加；多巴—脱羧酶在肠壁浓度高，可对左旋多巴产生类似的结果。