H3C H
OH
OH O Tetracycline
N(CH3)2 OH H OH CONH2 OH O (active)
CH3 H+
OH OH O Anhydrotetracycline
N(CH3)2 OH OH CONH2 O (inactive)
N(CH3)2 OH H OH H CONH2 OH O OH O 4-epitetracycline (inactive)
H C O H 3 H O H O
H C 3 O O H O
i s o t e t r a c y c l i n e

与金属离子的反应（B,C环上反应） 四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯醇 羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子 形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的 钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离 子形成黄色络合物3 1 H N CH3 2 OH CONH2
D
OH
C
O
B A
OH OH O
四环素类抗生素为四并苯（Naphthacene）衍 生物，具有十二氢化并四苯基本结构
作用机制：四环类抗生素可与微生物核糖 核蛋白30S亚基接合，通过抑制氨基酰tRNA与起始复合物中核蛋白体的结合，阻 断蛋白质合成时肽链的延长。 四环类早期主要用于治疗耐青霉素菌引起 的感染。本类抗生素属广谱抗生素，对G＋ 和 G－及立克次氏体和大病毒有抑制作用。
1. 四环类抗生素及其理化学性质
H H 3C O H O H O
化学名
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺 (6-Methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo1,4,4a,5,5a,6,11,12a- octahydro-2- naphthacenecarboxamide。
3、溶解度：4＞PH＞8时，可得高浓度水溶液，过 剩的酸能防止水解。pH=4.5-7.2则难溶于水。 4、稳定性：固体相当稳定，可存放5年以上，效价 无明显下跌；溶液除DCTC（去甲基金霉素）外均 不稳定；对氧化剂包括空气中的O2都不稳定，碱 性时特别易氧化，颜色变深。 5、旋光性
二 化学性质
酸性条件下 1 脱水反应： 在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟 基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙 黄色脱水物(Anhydrotetracycline)。由于 C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构 型，在酸性条件下有利于发生消除反应。


主要优点是：抗菌谱广、吸收好、副作用 小、价格低廉、不引起过敏反应。但可能 引起严重的胃肠道反应和呕吐等。土霉素 治“猪瘟”及“猪喘气症”的疗效远比四 环素为好。从土霉素又可合成强力霉素和 甲烯土霉素。由去甲基金霉素合成二甲胺 四环素最经济方便。二甲胺四环素目前是 四环类中评价最好的一种药。
四环素牙
3. 5-9位的取代基为非活性必须基团，对 其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和 药代动力学性质。 4. 6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优 于多西环素，并具有长效、抗菌谱广、口 服后有较高的浓度的特点。但其作用机制 与四环素类不同，为干扰细胞质膜功能， 由于膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞 膜里辅因子的丧失，因而6-硫四环素的毒 副作用比较大。

2.四环素类抗生素的作用机制和耐药性
四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成抑 制细菌生长。四环素类与30S细菌核糖体亚单位 结合，破坏tRNA和RNA之间的密码子-反密码子 反应，因而阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位 点的结合，抑制细菌的生长，因此是广谱的抗 生素。由于四环素的长期使用，已发现了耐四 环素的细菌。细菌对四环素类耐药性主要是由 于抗性造成的。原敏感均获得抗性基因后就形 成耐药菌，这种抗性基因存在与质粒或易位子 中。
2差向化合物 在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可 逆反应的差向异构化，生成差向异构体 （4-Epitetracycline）。 3某些阴离子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根 离子的存在，可加速这种异构化反应的进 行。4位差向异构化产物在酸性条件也还会 进一步脱水生成脱水差向异构化产物。
四环素类药物的脱水产物及差向异构体的抗 菌活性均减弱或消失。差向异构体的活性不 仅减弱，而且毒性为四环素的2-3倍，主要 毒性为可引起Fanconi综合征，肾小管的在 吸收功能受损，产生烦渴、蛋白尿、糖尿、 氨基酸尿、低血钾、高尿酸血症和酸中毒。 四环素与其4-差向异构体在一定的条件下以 动态平衡关系而互存。因此各国药典都对其 含量进行不程度的控制。
H3C
OH
H
+
CH3
OH OH O
N(CH3)2 OH OH CONH2 O (inactive)
4-epianhydrotetracycline

碱性条件下（C环上反应）
在碱性条件下，由于OH-的作用，C-6上的羟基 形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻， 经电子转移，C环破裂，生成无活性的具有内 酯结构的异构体(isotetracycline)。
H CO H 3 M HH O O M M = d io r t r i v a l e n tm e t a li o n
H CO H 3 HH O O H
二、四环素类抗生素的构效关系及 作用机制和耐药性
1. 四环素类抗生素的构效关系 1.四环素类抗生素结构中的四环是生物活 性所必须的结构，A环中1-4位的取代基是 抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消 失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性 质的前药修饰。 2.C11-C12a位的双酮系统结构对抗菌活性 至关重要。
N (C H 3)2 O H H O H C O N H 2 O H O
一 结构和物理性质
1、发色团：酮基和烯醇基 共轭双键系统，决定颜色 和紫外特征吸收峰265nm 、350nm 2、两性化合物 功能团：二甲胺基（pKa =9.5）；酚羟基 （pKa =7.5）；三羰基甲烷系统 （ pKa =3.3）；pI=5.4