小儿膀胱输尿管反流的欧洲泌尿外科学会(EUA)2018诊治指南先天性膀胱输尿管反流(VUR)1、流行病学,病因学和病理学膀胱输尿管反流(VUR)是小儿常见的泌尿系统异常,发病率约为1%。

流行病学统计VUR在无症状小儿中的发生率约0.4-1.8%，产前诊断肾积水的小儿出生后VUR的发生率为16.2%,患儿兄弟姐们间发生VUR的概率是27.4%，下一代的发生率达到35.7%。

VUR 是一种可能造成如肾疤痕化、肾性高血压和肾功能衰谒等潜在的严重后果的解剖和或功能的异常。

幸运的是大多数VUR患儿都不会造成肾疤痕化,也不需要特殊干预。

VUR治疗的主要目的是保护肾功能,减少肾盂肾炎的发生。

VUR患儿合适的诊治方法,如诊断步骤和方法、治疗方式(药物、内镜、手术治疗)和治疗合适的时间是主要关注的问题。

在患儿兄弟姐妹的筛查中发现如果有VUR大多是轻度和早期自煎的。

如果兄弟姐们中因为泌尿系统感染发现VUR的,一般会程度比较严重,合并反流性肾病的几率也比较高,特别是男性。

在合并泌尿系统感染(UTI)的患儿中VUR的发生率根据年龄的不同可以达到30%-50%。

UTI女孩较男孩常见,但在UTI患儿中男孩合并VUR的几率更高(29%:14%),而且在早期诊断的病例中男孩发生VUR的级别通常更高,也容易治愈。

下尿路功能异常(LUTD)和VUR有明确关联。

LUTD包括尿急、尿线弱、排尿踌躇、尿频和尿感等症状。

据报道LUTD患儿中40%-60%合并VUR。

瑞典对小儿VUR的大宗临床报道证实VUR患儿中34%合并LUTD。

VUR的自愈和发病的年龄、性别、反流级别、单双侧、临床表现、解剖学改变等因素有关。

年龄小于1岁, 反流级别较轻的VUR患儿更多自发缓解率。

肾皮质异常、膀胱功能障碍、有发热的UTI是反流自发缓解的负面因素。

有症状的VUR患儿中10%-40%有肾疤痕化, 可能和先天发育不良和/或后天感染后肾脏损害有关, 可造成患儿生长迟缓等后果。

高级别的VUR合并肾疤痕化的几率更高。

在产前诊断肾积水的病例中肾疤痕化的几率达到10%, 在合并下尿路异常的患儿中甚至可以达到30%。

肾疤痕化可以造成肾脏发育和肾功能影响, 双侧肾疤痕化会增加肾功能不全的可能性。

反流性肾病(RN)是造成小儿肾性高血压的最常见原因。

随访发现10%-20%的RN患儿出现肾性高血压和终末期肾病。

2、诊断小儿VUR的诊断包括整体健康状况的评估, 发育状况的评估, 有无UTI，肾功能状况, VUR的级别和下尿路状况等。

基本的诊断包含病史(家族史、LUTD的筛查等), 体检包括血压检查, 尿常规检查(有无蛋白尿), 尿培养, 双侧VUR有肾实质损害的要检测血肌酐。

诊断包括泌尿系统B超, VCUG, 核素, 但金标准还是VCUG, 可以进行VUR的具体分级以及提供准确地解剖学特征。

1985年国际反流研究委员会引进了VUR分类的标准(见图1), 标准根据逆行造影的结果和输尿管、肾盂和肾盏扩张的程度来分类[7]。

核素比vCUG的放射剂量少, 但解剖学细节没有VCUG清楚。

二巯基丁二酸(DMSA)是显示肾皮质和区分双肾功能的最佳制剂, 由近端肾小管细胞摄取, 是反映肾实质功能的很好指标。

在肾脏急性感染或者疤痕形成区域，DMSA摄取少显示为冷区域, 所以DMSA被用来检测和掌握肾疤痕化程度。

刚明确诊断时初测的DMSA 基线可以和随诊过程中复查的核素扫描对比。

DMSA也可以用来做为可疑的急性肾盂肾炎的诊断手段。

儿童急性UT时DMSA扫描正常说明肾功能损害较少。

只有在怀疑是继发VUR的患儿中影像尿动力学检查才是比较重要的, 如怀疑脊髓栓系或者后尿道瓣膜的患儿。

国际反流研究委员会根据VCUG制定的VUR分度标准①产前诊断肾积水的新生儿产前诊断肾积水的患儿产后超声检查示首选的评价肾和膀胱情况的检查。

超声检查无创, 可以获得肾脏结构、大小、实质厚度和集合系统有无扩张等有用的信息。

B超应该在生后1周后做, 因为新生儿一周内为生理性少尿期。

应该同时行膀胱超声, 在膀胱空虚或充盈状态下的集合系统扩张程度的不同可以提示有VUR存在。

膀胱壁增厚和形状改变提示有下尿路功能异常(LUTD)和VUR。

生后B超未发现肾积水说明泌尿系统没有显著的梗阻, 但并不能排除VUR。

仔细的B超检查可以避免没有必要的创伤性和有放射线的检查, 生后1到2个月的两次超声检查可以准确的了解肾脏情况。

在新生儿中两次泌尿系统超声显示正常提示VUR存在的可能性不大, 如果有VUR通常也是低度的。

肾积水的程度并不是有无VUR的可靠指标, 尽管高度反流的病例中肾皮质的改变更常见。

B超下肾皮质的改变, 如皮质变薄和不规则, 肾皮质回声增强等提示可行VCUG排除可能存在的VUR。

在B超发现双侧重度肾积水, 重复肾合并肾积水, 输尿管囊肿, 输尿管扩张, 膀胱结构异常等病例中建议行VCUG检查, 因为这些病例中VUR的发生率较高。

产前诊断肾积水的患儿产后有UTI症状的, 建议行VCUG检查。

②VUR患者的兄妹或者后代兄妹或者后代中无症状者的筛查是有争议的。

一些学者认为早期发现高危人群中的VUR 患儿可以避免可能发生的UTI和肾疤痕化, 不同观点是在无症状个体中的筛查可能导致明显的临床上的过度治疗。

在兄妹或者后代的肾皮质异常的总体发生率为19. 3%(11-54%), 肾脏损害在有无症状的患儿中的发生率为27. 8%。

在无症状的兄妹中肾脏损害的发生率为14. 4%。

早期的筛查和早期诊治对防止进一步的肾脏损害是有帮助的。

但还缺乏临床RCT 的实验证明这个观点。

③小儿VUR筛查的建议④有发热的UTI的小儿0~2岁确诊第一次有发热的UTI后即建议行VCUG检查。

有发热的UTI病史以及B超肾脏有不正常表现的小儿发生肾疤痕化的风险较高, 建议行有关VUR的检查。

如果VUR诊断成立, 应该进一步做DMSA核素肾图。

有些文献报道建议在有发热的UTI发作不久行DMSA扫描来发现是否存在肾盂肾炎, 如果有肾盂肾炎就行VCUG检查。

DMSA扫描正常而未行VCUG检查可能会漏诊5-27%的VUR病例, 但漏诊的多数是程度较轻的病例, 但为50%以上的小儿避免了不必要的VCUG 检查。

⑤有下尿路症状和VUR的小儿在治疗VUR时一定要检查是否有LUTD存在。

合并LUTD的VUR在LUTD纠正后缓解较快, 合并LUTD的患儿出现UTI和肾疤痕化的风险更高[10]。

如果临床上有尿频、湿裤、便秘或排尿不畅等提示LUTD的表现, 建议详细询问病史和检查, 包括尿动力学检查和膀胱残余尿检查等。

3、治疗有保守治疗和手术治疗两种治疗方法(1)保守治疗保守治疗的目的是预防伴发热的UTI, 根据已知的以下几点:①在年龄小和低度反流的患儿中VUR可自行缓解。

在4至5年的随访中发现I度和II度反流80%可自行缓解, III度和IV度反流30-50%可自行缓解。

双侧高度反流的自行缓解率较低。

②当患儿没有泌尿系统感染和下尿路功能正常时, VUR并不损害肾功能。

③没有证据显示小的肾脏疤痕可以造成肾性高血压、肾功能不全或妊娠时肾功能不全。

事实上, 以上这些问题只存在于严重的双侧肾损害的病例中。

④保守治疗包括观察, 间中或持续服用抗生素预防感染, 合并LUTD的患儿的膀胱康复。

⑤新生儿早期的包皮环切也可以看做是保守治疗的一部分, 因为可以减少正常小儿中UTI的风险。

随访规律的随访, 包括VCUG, 核素膀胱造影, DMSA扫描等对保守治疗中了解VUR是否自行缓解和肾脏状态是很有必要的。

不管是否有预防使用抗生素, 所有VUR病例如果有爆发的伴发热的UTI后都应该进一步治疗。

持续预防用抗生素(CAP)VUR特别是合并LUTD的VUR患儿发生UTI和肾疤痕化的风险明显增加。

许多前瞻性研究报道了长期预防用抗生素可预防反复发作的UTI和肾疤痕化。

并不是对每个VUR患儿都需要预防使用抗生素。

在低度反流患儿中CAP用处不大, 在III、IV度反流中可有效预防UTI的发生, 但是否预防肾脏损害尚无定论。

如厕训练和合并LUTD的患儿可以明显从CAP获益。

RIVUR是迄今为止最大的、随机性、双盲、安慰剂对照、多中心的研究, 包括了607名2-72个月I-IV度反流的患儿, 显示CAP可以减低50%的UTI发生率, 但肾疤痕化和由此导致的肾性高血压和肾衰的发生率没有变化。

在III、IV 度没有LUTD的VUR患儿中没有明显帮助。

选择哪些患儿使用CAP有时很难决定, 和发生UTI的风险因素如年龄小, 高度反流, 是否如厕训练状态, 女性, 是否行包皮环切等有关。

虽然文献中也没明确给CAP的具体时长, 但根据实践经验, CAP的使用应该到小儿进行如厕训练以后并且确定没有LUTD。

CAP在合并LUTD的VUR患儿中是强制使用的。

CAP停用后仍要严密监测UTI的发生。

随诊计划和决定是否要行抗反流手术或者停用CAP也要看患儿家长的意愿。

强烈建议要和患儿家属仔细谈论CAP的好处和坏处。

VUR的外科治疗VUR的外科治疗包括内镜下膨胀剂的注射和输尿管再植手术。

(1)膀胱镜下输尿管粘膜下注射随着可生物降解材料的运用, 内镜下输尿管粘膜下膨胀剂的注射成为在部分VUR患儿中替代长期口服抗生素或者手术治疗的方法。

膀胱镜下, 膨胀材料被注射在膀胱壁内段的输尿管粘膜下方, 使远端输尿管及输尿管开口位置抬高，输尿管腔变窄, 从而防止尿液反流进输尿管, 但仍可顺行排入膀胱。

近年来常用的膨胀剂包括Deflux(2001年美国FDA认证)和Vantris。

注射后随访发现两年内的VUR 复发率可高达20%。

在5527例患儿8101侧VUR患儿的met a分析中, 经过注射方法治疗的VUR缓解率在工度和工I度患儿里的比例为78. 5%, III度患儿缓解率72%, IV度63%, V度51%[14]。

如果首次注射失败, 第二注射治疗的成功率为68%, 第三次注射治疗的成功率为34%。

一次或多次注射治疗的总体成功率约为85%。

对重复肾重复输尿管的成功率明显下降(50%:73%), 神经源性膀胱的成功率也明显下降(62%:74%)。

近期的前瞻和随机的临床研究对203例1至2岁III/IV度VUR患儿分为内镜下注射治疗、预防性使用抗生素、单纯观察三组。

随访2年的结果内镜下注射获得最好的疗效, 有71%的缓解率, 后两组分别是39%和47%的缓解率。

发生有发热的UTI和肾疤痕化的比率在单纯观察组内最高。

新的肾疤痕形成的比率在注射组明显高于单纯预防使用抗生素组。

(2)手术治疗开放手术技术多种膀胱内和膀胱外的手术可以用来矫治VUR。

尽管各种手术方式都有不同的优点和可能出现的并发症, 其基本原则都是通过膀胱粘膜下包埋部分输尿管增加了输尿管的膀胱壁内段。