临床疼痛试验和临床实践中安慰剂反应的机制及其影响
1．前言
目前有越来越多的研究致力于安慰剂反应的机制。
大多数研究明确具体假设，如心理或神经生理学类型。
有趣的是，很多对于安慰剂的研究发现它的反应是心理学和神经生理学的整合并证实了大脑－身体相互作用的复杂性。
对于安慰剂反应的新研究，尤其是对安慰剂镇痛的研究，可以影响临床试验设计和临床实践，并最终增加临床实践的有效性，进一步揭示疼痛的复杂经历和大脑－身体相互作用。
2．研究安慰剂机制的研究回顾
尽管文献有其他假设，但大多数研究认为安慰剂镇痛的心理机制产生于心理条件作用和预期，条件机制是以经典条件反射理论为基础的，就是通过非条件刺激（主动的药物）与先前的中立刺激（如病人周围的环境）配对，从而引起反应（条件反射）。
很多使用阿片类药物，非阿片类药物和其他训练方法的实验为条件反射机制提供依据，但是，最好的证据就是动物试验中条件反射起重要作用，如1962年的Herrnsrein的试验。
预期机制在给予病人治疗后的期望中发现。
在最近的文献中很多研究和支持预期机制。
研究通过给予安慰剂前的条件反射程序和简单的口头暗示来调节预期值。
曾经认为条件反射和预期机制是两个独立的整体，现在认为两者均参与安慰剂的反应机制，条件反射在非意识层面（如激素分泌），预期机制作用在意识层面（如疼痛），尽管后来才实施的条件反射。
当Levine等人指出安慰剂镇痛作用可以被阿片拮抗剂纳络酮逆转，揭示了安慰剂反应的神经生理学机制可能是因为产生了内生阿片。
大多数对安慰剂镇痛的神经生理学机制的研究都针对内生阿片类因素，但是，其他非阿片机制（如血液复合胺和激素）也作用其中但并未广泛研究。
很多试验支持内生阿片作用，如安慰剂诱导的呼吸抑制和预期以及阿片类条件反射诱导的安慰剂镇痛都可被纳络酮逆转。
最近的影像学研究进一步证实了内源性阿片在安慰剂镇痛中的作用。
此研究作者
使用了PET来观察安慰剂注射和阿片类药物注射的兴奋模式的图像，发现两者大脑兴奋区域相似。
有趣的是，大脑皮层和脑干兴奋的一致性表明在安慰剂镇痛中存在递减的阿片诱导疼痛调节途经。
在另一功能核磁影像学研究中，两组兴奋模式不同揭示了安慰剂镇痛由三维疼痛经历影响（感觉、情感和认知），研究中还发现注射安慰剂后出现大脑额叶皮层的兴奋性改变，即预期的痛觉丧失。
最近几年对帕金森病的研究研究模式可以帮助我们更好的理解安慰剂的机制，即安慰剂镇痛机制。
实际上，帕金森病给予安慰剂后在纹状体出现了多巴胺的释放以及丘脑下神经元兴奋性的改变。
目前对安慰剂反应机制的研究越来越多。
上文提及，预期和继发的神经生理改变在其中起重要作用，关于其怎样影响临床试验设计和临床实践的问题引起了大家广泛的兴趣。
3．临床试验设计的意义
预期和继发的神经生理改变在临床试验设计中起着重要作用。
在最近的胎儿中脑移植治疗帕金森病的随机双盲研究中，研究发现感知的治疗方法的分配对生活质量和运动功能的影响比实际治疗更大。
通过感知分配的研究而不是实际分配的分析来提高病人重要且有效的预期。
在关于此研究在评论中，Stoessl和de la Fuente－Fermandez强调理解预期在治疗中的重要作用。
Bausell等人重复了McRae及同事的研究结果。
他们发现针刺试验感知分配的镇痛效果比实际治疗本身更加有效。
两个研究均强调临床试验怎样由理论观察，由实践观点指导，病人的预期的能力强调感知分配的重要性高于实践治疗。
Benedetti等人的研究支持安慰剂的神经生理机制与临床试验设计有着重要的联系。
在这一试验中，，一组使用安慰，一组应用缩胆囊素拮抗剂proglumide，两者比较proglumide组比安慰剂组镇痛效果好，揭示了proglumide为止痛剂。
但是，这一结论是错误的，因为隐藏注射proglumide是完全无效的，证实了它并不是止痛剂，但是它增强了安慰剂内源性阿片的活性。
此发现有两个意义。
第一，对安慰剂反应的神经生理机制的理解使我们对临床试验的观念发生了改变，即根据有些物质可以影响安慰剂激活的内源性阿片的事实，我们可以认为一个新药（像CCK拮抗剂）无镇痛成分但可加强安慰剂激活的内源性阿片的作用。
第二，
排除这一可能性的仅有的方法是注射可检验的此药。
如果没有效果，，它就不是止痛剂，但是它可能作用于安慰剂反应机制。
隐藏注射的用途与标准注射相关，被认为是公开－隐藏范例，可能为安慰剂－对照试验提供最有效的选择。
公开－隐藏范例在很多研究中使用，包括公开和隐蔽注射活性物质。
它重要的特征是改变了医生和其他环境因素包括药物全部功效注射的环境。
因此，公开－隐藏范例可以比较药物的特殊疗效（隐藏成分）和安慰剂成分与特殊的联合作用（公开成分）。
公开－隐藏范例的研究清晰的显示了公开注射药物明显比隐藏注射药物有效。
在公开相对于隐藏的主动治疗的中断时可见相似的效应，公开中断比隐藏中断疼痛恢复的快速且剧烈。
公开－隐藏范例可支持两个目的。
第一，减少在临床试验中使用安慰剂的争论，因为在此模式中无安慰剂注射。
它为安慰剂－对照试验提供最佳的选择，因此仍然引入了WMA的Helsinki伦理宣言指导方针。
在临床试验的情况下，公开和隐藏注射的不同较大，研究的安慰剂成分较大，治疗的活性效果较少。
较小的不同之处就是研究治疗中特殊效应较多。
第二，不论定性（作用因素）或定量（数量）因素，公开－隐藏范例为安慰剂成分的研究提供了绝佳的方式。
我们应该注意到公开和隐藏注药的差异并不是安慰剂效应（因为并没有给予安慰剂），而是非特殊效应。
范例的应用可能导致临床试验偏倚的增加，因为安慰剂没有自然病史和治疗的比较。
由于只能在某种情况行使用，因此限制了它的应用范围。
最后要提及一个有趣的研究：评估预期效应在大脑区域代谢的活性。
这一研究揭示了期盼注入有效药物的病人（公开注射）比知道注射了安慰剂的病人（与隐藏注射相似）大脑代谢活性明显不同，尽管两者均使用了主动药物。
此研究支持安慰剂反应的预期和神经生理机制，强调了预期作用以及在临床试验中进一步应用公开－隐藏范例的可行性。
4．临床实践设计的意义
我们已经知道预期在治疗中的重要作用，认为它是临床治疗的必要手段。
公开－隐藏范例同样显示了它的有效性，包括特殊的（与干扰有关）和非特殊（安慰剂
相关）的因素。
很多医生已经意识到他们的话语，讨论的重要性。
但是，最近安慰剂反应的科学研究收集了医生的一些重要信息――在调节病人神经生理方面预期的作用；以及随之产生的不同的安慰剂效应。
非特殊治疗可能分为三个部分：医生，病人，病人和医生之间的关系。
有很多作者认为特殊临床因素在语言中无意识的表露出来。
病人的原因已经得到证实，但是并未广泛研究。
医生与病人的关系因素和相互作用也被提及多次，似乎是分析非特殊治疗效果的重要方法。
在临床实践中研究安慰剂的全部效果并非易事，尤其是很多研究要引入众多治疗的非特殊因素。
尽管病人－医生的关系在治疗总效应的综合作用、在公开－隐藏范例研究中的不同效果、病人和医生在其中分作用是相当明显的。
医生的话语在调节病人神经生理方面预期的作用以及随之产生的神经生理改变加强了镇痛作用。
但我们也应该知道它也可以起相反的作用，如有害的痛觉过敏。
因此，医生应该尽量在治疗中保证病人的知情，在此领域的研究也应该根据其治疗的效果调节病人的预期，将它作为有效的工具。
自然，预期的最佳化应该在特殊治疗的最佳证据中降低，因此无需延伸道德和伦理的界线。
对非特殊成分（尤其是调节预期）确定和定量因素的进一步研究可帮助医生将治疗总效应最佳化。
目前，此效应最终可以在保持治疗效果的同时降低药量，所以，这种做法可以使病人获益。
5．结论
安慰剂反应和安慰剂镇痛的具体心理和神经生理学机制的研究证实了人类大脑－躯体相互作用的复杂性。
此项研究对临床试验设计和临床实践提供了线索。
临床试验公开－隐藏范例的应用可能改善伦理的选择性，同时可以作为暴露治疗中非特殊因素的新方法。
目前没有很多研究关注医生、病人、医生与病人的关系，现在的安慰剂反应研究影响临床实践，尤其是医生语言的作用。
应用公开－隐藏范例的深入研究可以为非特殊成分治疗提供更多的证明和量化因素，最终增加了临床实践的有效性，进一步暴露了疼痛的复杂经历和大脑－躯体的相互作用。
首都医科大学宣武医院疼痛科付霜
翻译。