·综述·遗传性子宫内膜癌的研究进展刘辉赵艳晖吉林大学第二医院妇产科（吉林长春）130000中国图书分类号Ｒ737.33文献标识码A文章编号1001-4411（2015）06-0972-03；doi ：10.7620/zgfybj.j.issn.1001－4411.2015.06.60子宫内膜癌（EC ）是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，占女性全身恶性肿瘤的7%，其中3%是遗传性非息肉性结直肠癌综合征（HNPCC ）相关性EC ，HNPCC 妇女EC 终生累积发病率是40% 60%。

EC 最容易发生在肠外肿瘤患者及其家族中，可分为Lynch Ⅰ型（遗传性大肠癌）和Lynch Ⅱ型（癌家族综合征）。

HNPCC 又被称为Lynch 综合征，包括卵巢癌（OC ）、结直肠癌、EC 、肾盂和输尿管癌、胃癌、小肠癌、胰腺癌、皮肤癌及脑癌等。

现就遗传性EC 发病机制、诊断标准、筛查、预防性治疗以及预后的研究进展作一综述。

1遗传性EC 发病机制Parc YＲ等〔1〕研究发现：34%的患者表现为MSI（+），58%的MSI （+）患者MLH1蛋白缺失，18%的MSI （+）患者hMSH2不表达，hMLH1突变多见于hMSH2突变。

遗传连锁分析〔2〕提示：80% 90%的遗传性EC 家系主要与MLH1和MSH2的生殖细胞突变有关。

遗传性EC 是一种常染色体显性遗传病，其发生缘于患者体内携带突变的杂合性缺失，从而导致错配修复（MMＲ）基因失活。

MMＲ类似抑癌基因，其失活遵循二次打击学说，即在有遗传倾向的患者体内所有体细胞都存在一种突变，在此基础上，出生后任何环境变化使得基因的另一个等位基因发生突变而发展成肿瘤细胞。

MMＲ基因表现出3种不同的基因型：①野生型等位基因丢失；②肿瘤组织基因型与生殖细胞一致；③突变型等位基因丢失。

前两种基因模式已有报道，最后一种基因模式目前未见相关报道，仍有必要进行进一步研究。

所涉及的MMＲ基因主要包括MLH1、MSH2、MSH6及PMS2。

2遗传性EC 的诊断标准1991年，遗传性EC 国际合作小组（ICG －HNPCC ）首次制定了Lynch 综合征的临床诊断标准———Amsterdam 国际标准（AC －Ⅰ），1998年ICG －HNPCC 对AC －Ⅰ进行了修订，即AC －Ⅱ〔3〕，诊断标准为：①家系中至少有3例病理学诊断的遗传性EC 相关肿瘤（大肠癌、EC 、小肠癌、输尿管或肾盂癌等），其中1例应为其他2例的一级亲属，家族性腺瘤性息肉病除外；②至少连续两代发病；③至少1例在50岁之前被诊断。

此外，美国国家癌症院制定了Bethesda Guide-lines （BS 标准）〔4〕，作为MSI 和MMＲ基因突变的检测标准，标准规定：①循环冗余校验（CＲC ）的诊断年龄＜50岁；②多原发性遗传性EC 的相关性肿瘤（同步癌或异时癌），不计年龄；③有高度微卫星不稳定性（MSI －H ）的CＲC 诊断年龄＜60岁；④CＲC 诊断，且至少有1例一级亲属有遗传性EC 相关肿瘤，其中至少1例的诊断年龄＜50岁；⑤CＲC 诊断，且至少有两例一级亲属有遗传性EC 相关肿瘤，年龄不计（至少符合其中1项）。

Lynch HT 等〔5〕报道：遗传性EC 发病的平均年龄是45岁，约80%早期发病在50岁。

3遗传性EC 的分子学检测符合筛查标准的患者应进一步行分子学检测，包括化学检测和MSI 免疫组织化学（IHC ）检测。

MSI 主要为微卫星异常延长或缩短，是遗传性EC 相关肿瘤的特征性改变；IHC 是用特异性抗体检测肿瘤组织中MMＲ蛋白的表达。

Hampel H 等〔6〕分别用MSI 和IHC 对500例CＲC 患者进行检测，其中18例是遗传性EC 相关性CＲC ，MSI 检测出18例（100%），IHC 检测出17例（94%），IHC 的敏感性与MSI 相似，它的优点是更易获得，且有助于基因检测。

若以上检测阳性，可进一步行MMＲ基因检测。

另有遗传性EC 诊断试验Meta 分析研究〔7〕表明：IHC 的灵敏度虽然略高于MSI ，但对这两种方法进行Z 检验比较，其结果显示并无明显差异。

但有研究〔8〕报道：IHC 较MSI 更为经济、迅速、方便，有取代MSI 的趋势。

hMLH1和hMSH2免疫组化检测及MSI 检测结合的方法在检测遗传性EC 家系中敏感性较高，增加了筛选的准确性，减少了筛选的误差。

另外，MSI （+）遗传性EC 患者的肿瘤生物学行为较好，有较好的预后和化疗效果，因此MSI 检测可能有助于对患者预后的判断及化疗的指导，但hMSH2及hMLH1基因突变者不表现为MSI （+），hMSH6基因种系突变也不会导致MSI （+）的产生，这导致通过MSI 检测筛选可疑者必然会有部分漏诊。

女性MSH6突变基因携带者患EC 的风险显著高于结直肠癌。

微卫星标志BAT －26、BAT －25变异是遗传性EC 的特征性改变，可作为筛选遗传性EC 家系的依据，如果BAT －26和BAT －25均阳性，可以诊·279·中国妇幼保健2015年第30卷断遗传性EC；如果BAT－26或BAT－25阳性，可以加做其他的微卫星标志如D5S345、D2S123及D17S250做进一步的筛选。

临床上MoreＲG等〔8〕报道显示：对于遗传性EC的高危人群来说，HE4的敏感性高于CA125。

4遗传性EC的筛查1996年，在Buffalo召开的ICG－遗传性EC年会上讨论确立了临床监测遗传性EC肿瘤发生的推荐方案，对携带MMＲ基因突变的高危人群，建议从25 35岁开始每年进行经阴道超声检查及子宫内膜活检，重点监测、密切随访、及时咨询，从而有效预防〔9〕。

对此，应对遗传性EC的家族成员进行注册登记，进行防癌教育及遗传学教育。

MMＲ突变的携带者终生发生EC的概率是60%，其子女发生突变的概率为50%。

因此国外学者〔10〕建议对遗传性MMＲ突变携带者进行终身随访，一旦发现大肠腺瘤及时行摘除术，从而预防大肠癌的发生。

应从25岁开始，每两年行肠镜检查1次，35岁后改为每年1次，直至70岁；对于女性携带者，应从30岁起，每年行1次HE4及CA125检测、妇科检查及阴道超声检查，必要时行阴道镜检查和子宫内膜活检。

这是我国目前发现遗传性EC的简单、有效、实际、可行的检测方法。

5遗传性EC的预防性手术治疗Chen LM等〔11〕设计了一个决策分析模型，对已报道文献资料中遗传性EC家族妇女分别行3种妇科筛查（①妇科检查；②阴道超声、子宫内膜活检、CA125检测；③30岁时行预防性子宫双附件切除术）统计分析妇科肿瘤的发病率，结果显示第1组患者EC和OC的发病率分别为48.7%和3.7%，第2组患者分别为18.4%和3.7%，第3组分别为0.0056%和0.0060%。

Kwon JS等〔12〕认为遗传性EC家族妇女从30岁开始行包括阴道超声和子宫内膜活检在内的妇科筛查，40岁行妇科肿瘤预防性手术是最有效的预防方式。

遗传性EC的治疗主要是手术治疗，目前预防性手术的切除范围未达成共识，但遗传性EC家族患EC的风险为40% 60%，患卵巢癌的风险为7% 12%，且考虑到卵巢切除术后激素替代治疗的有效性，有学者〔13〕认为对于围绝经期或绝经的遗传性EC 患者，应预防性行全子宫、双侧附件切除术。

有临床资料〔14〕显示：已行预防性手术的遗传性EC女性中已有发生隐匿性子宫内膜癌者，因此临床医生应该高度警惕该手术，术前行阴道超声及子宫内膜活检，仔细评估CA125和HE4水平，术中仔细检查输尿管和卵巢。

如果为EC或OC，应依照相关疾病的治疗原则给予规范化治疗。

6遗传性EC的预后根据现有的研究结果，遗传性EC家族女性EC 的发病率较高，然而相对于散发型EC患者，其预后较好。

但是目前也有人提出异议，认为遗传性EC家族女性EC与散发型EC患者预后比较差异无统计学意义（P＞0.05），甚至遗传性EC家族女性EC患者的预后相对较差〔15〕。

目前对于上述两种观点尚无定论，仍然需要积累大量的临床病理资料加以验证。

Carcangiu ML等〔16〕对23例遗传性EC患者和与之年龄配对的46例散发性EC患者进行分析发现：两组患者子宫内膜样腺癌所占的比例分别为56.5%和95.7%，遗传性EC FIGO分级明显较高，血管侵袭性较强。

Boks DE等〔17〕研究结果显示：遗传性EC相关EC和散发型EC的生存率分别为88%和82%，同时在病理分型和手术病理分期上两者之间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

Ketabi Z等〔18〕研究发现：EC的平均诊断年龄为48岁，其中47%的患者为FI-GOⅠ期，35%的患者为子宫内膜样腺癌。

遗传性EC有发病率高、发病时间早等临床特点。

发病初期应重视遗传性EC女性妇科癌症的筛查和临床预防工作。

采取预防妇科手术能有效防止遗传EC相关妇科肿瘤发生。

临床医生和患者应根据手术的益处、风险、不良反应以及肿瘤筛查的有效性等方面综合分析做出决策。

我国虽然资源丰富，但标准遗传性EC家庭的报道较少，遗传测试仍在试验阶段，户籍和跟踪系统不完善。

因此，我们迫切需要建立遗传性EC注册随访制度，有利于了解其在我国的发生率，研究其表型和MMＲ基因的突变特点，探讨适合我国国情的分子遗传学诊断方法和预防性治疗方法，从而进一步提高我国遗传性EC的筛选方法和诊治水平。

7参考文献1Parc YＲ，Halling KC，Burgart LJ，et al.Microsatillite insta-bility and hMLH1/hMSH2expression in young endometrial carcinoma patients：associations with family history and histo-pathology〔J〕.Int J Cancer，2000，86（1）：60－66.2Ｒouprêt M，Yates DＲ，Comperat E，et al.Upper urinary tract urothelial cell carcinomas and other urological malignancies in-volved in the hereditary nonpolyposis colorectal cancer（Lynch syndrome）tumor spectrum〔J〕.Eur Urol，2008，54（6）：1226－1236.3Vasen HF，Watson P，Mecklin JP，et al.New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer（HNPCC，Lynch syndrome）proposed by the International Collaborative Group on HNPCC〔J〕.Gastroenterology，1999，116（6）：1453－1456.4Umar A，Boland CＲ，Terdiman JP，et al.Ｒevised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer·379·刘辉等遗传性子宫内膜癌的研究进展第6期（Lynch syndrome ）and microsatellite instability 〔J 〕.J Natl Cancer Inst ，2004，96（4）：261－268.5Lynch HT ，Smyrk TC ，Watson P ，et al .Genetics ，natural his-tory tumor spectrum ，and pathology of hereditary nonpolyposis colorectal cancer ：an update review 〔J 〕.Gastroenterology ，1993，104（5）：1535－1549.6Hampel H ，Frankel WL ，Martin E ，et al .Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer 〔J 〕.J Clin Oncol ，2008，26（35）：5783－5788.7钟文明，刘晓娟，程郁离，等.遗传性非息肉病性结直肠癌诊断试验Meta 分析研究〔J 〕.中国卫生统计，2009，4（2）：143－145.8Moore ＲG ，Brown AK ，Miller MC ，et al .Utility of a novel serum tumor biomarker HE4in patients with endometrioid ade-nocarcinoma of the vterus 〔J 〕.Gynecol Oncol ，2008，110（2）：196－201.9Lu KH.Hereditary gynecologic cancers ：differential diagnosis ，surveillance ，management and surgical prophylaxis 〔J 〕.Fam Cancer ，2008，7（1）：53－58.10Lynch HT ，Smyrk T.Hereditary nonpolyposis colorectal canc-er （Lynch syndrome ）.An updated review 〔J 〕.Cancer ，1996，78（6）：1149－1167.11Chen LM ，Yang KY ，Little SE ，et al .Gynecologic cancer prevention in Lynch syndrome /hereditary nonpolyposis color-ectal cancer families 〔J 〕.Obstet Gynecol ，2007，110（1）：18－25.12Kwon JS ，Sun CC ，Peterson SK ，et al .Cost －effectiveness analysis of prevention strategies for gynecologic cancers inLynch syndrome 〔J 〕.Cancer ，2008，113（2）：326－335.13Zikán M.Ｒisk －reducing surgery in women at hereditary risk of gynaecological cancer 〔J 〕.Ceska Gynekol ，2011，76（3）：216－221.14Pistorius S ，Kruger S ，Hohl Ｒ，et al .Occult endometrial Cancer and decision making for prophylactic hysterectomy in hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients 〔J 〕.Gy-necol Oncol ，2006，102（2）：189－194.15Wang Y ，Xue F ，Broaddus ＲＲ，et al .Clinicopathological features in endometrial carcinoma associated with Lynch syn-drome in China 〔J 〕.Int J Gynecol Cancer ，2009，19（4）：651－656.16Carcangiu ML ，Ｒadice P ，Casalini P ，et al .Lynch syndrome －related endometrial carcinomas show a high frequency of non-endometrioid types and of high FIGO grade endometrioid types 〔J 〕.Int J Surg Pathol ，2010，18（1）：21－26.17Boks DE ，Trujillo AP ，Voogd AC ，et al .Survival analysis of endometrial carcinoma associated with hereditary nonpolyposis colorectal cancer 〔J 〕.Int J Cancer ，2002，102（2）：198－200.18Ketabi Z ，Bartuma K ，Bernstein I ，et al .Ovarian cancer linked to Lynch syndrome typically presents as early －onset ，non －serous epithelial tumors 〔J 〕.Gynecol Oncol ，2011，121（3）：462－465.（2015-01-26修回）〔编校薛丽萍〕宫颈病变中p27、p16表达情况的相关研究①石克威舒丽莎②河北北方学院（河北张家口）075000中国图书分类号Ｒ737.33文献标识码A文章编号1001-4411（2015）06-0974-04；doi ：10.7620/zgfybj.j.issn.1001－4411.2015.06.61①国家科技部“十一五”重点支撑项目〔2008BAI57B01〕②通讯作者河北北方学院附属第一医院妇产科E －mail ：weiweifck@宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于乳腺癌，死亡率较高。