ICH M7
目前在第四阶段
FDA
2005年工作小 组成立 2008年指南
内容
一、简介
二、ICH M7
三、遗传毒性杂质的分类
四、限度控制
五、案例
六、总结
ICH M7
• 引言 • 指导原则的范围 • 总体原则
• 上市药品需要考虑的事项
• 原料药和制剂的杂质评估 • 风险评估因素（杂质分类） • 风险表征（控制限度） • 控制策略 • 文件 • 注意事项 词汇表 参考文献 附录
ICH M7对遗传毒性杂质的控制
• 遗传毒性杂质可能出现在起始物料、溶剂、中间
体、副产物和降解产物中，并可能引入到制剂中 • ICH M7提供了一个可用于遗传毒性杂质鉴别、分 类、定量分析和控制的可行性框架。 限制潜在的致癌风险 提供了安全性评估和质量风险控制的概念
对ICHQ3A和Q3B的补充
O
高于1.5g的TTC
• 遗传毒性杂质：致癌性与时间和剂量均有关系；
较短时间内可以承受高于1.5 g/天的剂量，不影 响致癌性。 • 含义：短时间+高浓度和长时间+低浓度得到同样 的效果 • Haber定律：浓度(C)时间(T)=常数(k)
阶段性的TTC限度
放宽限度-阶段性TTC数据
• 低于终身给药剂量的限度（Less-Than-Lifetime）：基 于TTC可接受的限度为1.5 g/天是计算患者终生服药的 基础上得出的理论值，按照70岁寿命计算： • 1.5 g/天*365天*70年（25,550天）=38.3mg
分析潜在的杂 质
必要时重复以 上工作
对杂质进行结 构评价
提交完整的控 制策略
遗传毒性杂质的控制原则
• 杂质谱的分析参见相关指导原则
• 采用多种途径对遗传毒性杂质进行分类：经验积
累，文献报道，软件预测，毒理学试验等
• 根据不同的分类制定不同的控制策略
• 采用合适的方法并进行验证
• 药学部门应与毒理部门紧密配合
PDE的计算方法
• PDE=NO(A)El体重校正/（F1 F2 F3 F4 F5） • F1=种属间差异系数 • F2=个体间差异系数 • F3=短期毒理数据的校正 • F4=对于严重毒性的校正因子 • F5=如果未确定NOEL时的校正因子 • 如无NOAEL数据，可用LOAEL代替
治疗时限 <=1个月 1~12个月 1~10年 10年~终生
日摄入量 （g/天）
120
20
10
1.5
含有多个遗传毒性杂质
• 含有多个遗传毒性杂质的限度要求：
• 基于TTC原理，当原料药中含有多个遗传毒性杂
质时，按照下述要求进行控制
治疗时段
日常摄入量 （g/天）
<=1个月
120
1~12个月
60
1~10年
3类
4类
含警示结构的物质，但与无致突 变性的原料药结构相似（如中间 体） 无警示结构，或有重现性的数据 证明其警示结构无致突变性
5类
作为无致突变的杂质
警示结构
• “亲电性致癌论”
• 1970s发现“烷化剂”
和“酰化剂”-化学致
癌物有亲电性的假设 • 通过生物转化后形成 亲电活性的代谢产物
马磊等，遗传毒性杂质的警示结构《中国新药杂质》2014,23（18）
FDA对遗传毒性杂质的控制
• 原先采用对药物批次中遗传毒性杂质的验证（遗
传毒性实验和2年啮齿类动物致癌性试验）。 • 2004年起由工业界与FDA经过会议，就临床试验 “TTC方法”达成共识。 • 2008年美国FDA发表草案指南，采纳阶段TTC
对遗传毒性杂质的控制
欧盟
2002年CHMP 工作小组 2006年指南
ICH M7对杂质的控制方法-续
• 3、中间控制：基于对工艺的认识，采用合适的分
析方法对原材料，起始物料或者中间体的杂质进行 检测，或进行生产过程的控制，同时确认这种控制 方法能够保证原料药的杂质水平在可接受的限度以 下。 • 4、不进行控制：通过对工艺过程参数控制和杂质 残留水平的认识，有足够的信息保证原料药中的杂 质水平将会在可接受的限度下。
• 测得TD50（50%的啮齿类动物产生肿瘤的剂量）， 采用线性外推法得到患肿瘤率降到百万分之一时的剂 量 • 对于大多数遗传毒性致癌物，终生暴露量小于0.15g/ 天/人，产生癌症的风险低于1/1000000。对于患者（ 1/100000）被认为是有获益的，1.5 g/天/人。 • 少数类别除外
许多药品上市许可（可能包括用于老年的各种药物）。
• >10年，覆盖药品的所有上市许可，其积累适用通常超过 10年。
遗传毒性杂质的研究
选择合成路线 并确定本品是 否适用ICH M7 根据对工艺的 理解确定控制 策略 根据相应的分 类，确定相应 的限度要求 基于ICH M7原 理进行结构分 类 方法学验证/积 累数据
分类流程
内容
一、简介
二、ICH M7
三、遗传毒性杂质的分类
四、限度控制
五、案例
六、总结
对遗传毒性杂质的控制
遗传毒性 杂质控制
无毒理学数据， 采用TTC法
控制
控制
PDE法
PDE法
• 适用于有阈值效应的遗传毒性杂质：已有证据表
明，该类物质只有在超过一定限度时才会产生遗 传毒性。 • 杂质安全性限度的确定可以参照残留溶剂限度的 计算方法，根据相关动物的无可见效应剂量（NoObserved Effect Level）计算其可接受的日暴露量 （Permissible Daily Exposure），再根据药品的 最大日剂量计算出杂质的接受限度。
30
10年~终生
5
ICH M7中对时间段的划分
• <1个月，适用于传统的I期药品临床试验的给药时间。 • 1~12个月，适用于涵盖大多数II期和许多III期情况临床试 验的给药时间。适用于市售产品，其（累积）的给药持续 时间不超过12个月。 • 1~10年，涵盖延长期限的III期临床试验（结果研究）和
ICH Q3A/B对杂质的控制
• ICH Q3A/B指导原则指出“如果杂质具有非常见
毒性，则应降低限度阈值（报告、鉴定、验证） ”（附件1，注释2） • 什么是非常见毒性？如何处理？
非常见毒性
• ICH Q3专家工作组（1990s）设想为特异的不可
逆的毒性（致畸性、致癌性、生殖毒性），但未 提出限制策略。 • FDA和EMEA对待遗传毒性杂质的态度为零容忍 ，（例如1ppm的限度）。
全方位的控制
起始物料、 溶剂、中间 体的控制
工艺参数的 控制
遗传毒 性杂质 的控制
生产环节和 设备运行条 件的控制 （GMP）
生产工艺过 程的控制
原料药/制剂 的终点控制
ICH M7提供了4种控制方法
• 1、终产品控制：在终产品标准中采用合适的方法
对相关杂质进行检验，达到可接受的限度。 • 2、中间控制+终产品控制：采用合适的方法对原 材料，起始物料或者中间体的相关杂质进行检测 ，或进行生产过程的控制，使终产品杂质达到可 接受的限度。
ICH M7对遗传毒性杂质的控制
• 基于已有的数据/文献/试验结果/经验将遗传毒性
杂质分为1~5类 • 对不同的杂质类型采用不同的控制策略 • 对于2类杂质，主要采用TTC的方法
内容
一、简介
二、ICH M7
三、遗传毒性杂质的分类
四、限度控制
五、案例
六、总结
潜在遗传毒性杂质的分类
分类 1类 定义 已知有突变性和致癌性物质 控制方法 控制杂质在可接受的与化合物特性相 关的限度
2类
已知的致突变性但致癌性未知的 物质（细菌突变试验阳性，无啮 齿类动物致癌数据）
含警示结构的物质，与原料药结 构无关联，无致突变性数据
控制杂质在可接受的限度（合适的 TTC）
控制杂质在可接受的限度（合适的 TTC）或进行细菌突变试验；如无致 突变性，归为5类；如有致突变性， 归为2类 作为无致突变的杂质
少数致癌性物质
• 类黄曲霉素（aflatoxin-like-），N-亚硝基-（N-nitroso） 和氧化偶氮化合物（azoxy） • 不适用1.5 g/天的TTC标准，应根据具体指导原则的原理 ，具体问题具体分析
O H O H O 黄曲霉素 Aflatoxin O N-亚 硝 基 化 合 物 N-nitroso 偶氮氧化物 Azoxy O R R O O N R N N O R
内容
一、简介
二、ICH M7
三、遗传毒性杂质的分类
四、限度控制
五、案例
六、总结
案例1 化合物A
• 用于肿瘤治疗 • 目前处于临床开发II期 • 临床剂量 10ml：50mg（1疗程） • 待进行的研究时限：3周
适用范围
• M7适用于临床阶段和后期申报上市的新的原料药
和制剂。 • 以下产品不适用M7
生物/生物工程，多肽，寡链核酸，放射性药物，发酵产物 ，草药，动物器官或植物提取的粗品。 按照ICH S9的抗肿瘤新药的申请。（…patients with advanced disease and limited therapeutic options…）
于1.5g，那么患者因服药导致癌症发生的额外风险
可以忽略不计。
TTC法的来源
• TTC原则衍生自FDA食品接触材料的法定限量（
TOR）原则 食品中低于0.5ppb（十亿分之一）的浓度被认为 无公共安全问题 假设每天摄入1500克食物/1500克液体，等于 1.5g/人/天
通用 TTC限度的确定
TTC法
• 无阈值效应的遗传毒性杂质：引入了毒理学关注阈值 （Threshold of Toxicological Concern）。TTC是在 接受患者终生用药的癌症发生概率不超过10万分之一 的基础上，从高浓度下进行的致癌性试验数据线性外 推到极低浓度得到的一个理论值。