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非典型抗精神病药物的研究进展王　海(综述),杜玉民(审校)(河北医科大学药学院药物化学教研室,河北石家庄050017) 【主题词】　抗精神病剂;锥体外系综合征;安全性和有效性;多巴胺受体【中图分类号】　R971.4 【文献标识码】　A 【文章编号】　100723205(2006)0120059204 20世纪50年代出现了以氯丙嗪(chlorp romazine )和氟哌啶醇(haloperidol )为代表的传统抗精神病药,用于治疗精神分裂症和其他重症精神病,称为第一代抗精神病药;80年代初出现了氯氮平(clozapine )、奥氮平(olanzapine )、利醅酮(risperidone )等;90年代又出现了齐拉西酮(ziprasidone )与阿立哌唑(aripip razole )等新型的抗精神病药物,其不良反应较轻,治疗症状较广,称之为非典型抗精神病药物。

这些药物由于其突出的疗效和安全性,现已成为抗精神病的一线治疗药物,现将该类药物的临床应用及研究进展综述如下。

1　作　用　机　制非典型抗精神病药与传统抗精神病药的原则区别:与D 2受体的亲和力较低,而与其他受体的亲和力相对较高。

决定非典型抗精神病药物作用的药理学特征是在52羟色胺2A 受体(52hydroxyt rypta 2mine 2A ,52H T 2A )与D 2受体的p K i 比值,比值>1.12为非典型抗精神病药物;比值< 1.09为典型的抗精神病药物。

此外,非典型抗精神病药物的作用还具有一定程度的解剖学区域性,能改变边缘系统和额叶皮质的神经化学活动,而对纹状体的作用非常小[1]。

1.1　治疗阴性症状的机制:非典型抗精神病药物对精神分裂症的阴性症状疗效显著。

阴性症状与中枢52H T 功能的提高以及多巴胺(dopamine )功能尤其是前额叶多巴胺功能的下降有关。

传统抗精神病药尽管也有52H T 阻断作用,但由于拮抗强度较低以及作用部位局限在中脑边缘和基底节,使其疗效欠佳。

非典型抗精神病药物的作用部位除了中脑边缘系统以外还有前额叶,前额叶主要拮抗52H T 2受体,于是便解除了52H T 2对多巴胺受体的抑制作・95・第27卷第1期2006年1月　河北医科大学学报J OU RNAL OF H EB EI M EDICAL UN IV ERSIT YVol.27　No.1J an.　2006用,调节前额叶多巴胺使其恢复到正常水平,从而达到治疗阴性症状的目的。

1.2　减少锥体外系反应(ext rapyramidal syndrome,EPS)的机制:EPS发生的机制可能与阻断D2受体而使多巴胺功能低下有关。

非典型抗精神病药物能明显减少EPS不良反应的发生正是由于其能补偿这种作用,刺激多巴胺从突触前膜向后膜释放,增加多巴胺神经元间隙中多巴胺的水平,从而减轻了EPS[2]。

另外,EPS的发生还与52H T2阻断比率有关。

传统抗精神病药物这一比率较小,易导致EPS;非典型抗精神病药物属于强52H T2阻断/弱D2阻断类型,比率较大,很少有EPS[3]。

2　安全性和有效性非典型抗精神病药物具有下列4个特点:①对精神分裂症有比较好的疗效;②在改善阳性、阴性症状或认知功能方面的治疗作用比较强;③较少或不会引起EPS;④不会因催乳素水平升高而导致内分泌不良反应,如月经紊乱、溢乳等。

研究已经证实了非典型抗精神病药的临床有效性,且产生EPS的危险性很小,较少有导致迟发性运动障碍的倾向,其耐受性较第一代药物好。

由于安全性好、不良反应少,普遍认为其应作为治疗精神分裂症的一线药物,且应在患者首次发病时优先应用。

抗精神病药物对多巴胺D2受体有阻断作用。

这种阻断作用如出现于中脑边缘系统即产生治疗作用;如出现于黑质纹状体系统,则出现EPS不良作用。

EPS通常表现为急性肌张力障碍,静坐不能,帕金森综合征等。

典型的抗精神病药物均产生EPS。

研究表明,非典型抗精神病药物如喹硫平没有与剂量相关的EPS,剂量高达750mg/d时EPS 也不会增加。

齐拉西酮(20～100mg,2次/d)用于治疗精神分裂症和情感分裂性障碍急性恶化的患者称安慰剂有效,其安全性和有效性均较优良。

只有剂量高达160mg/d时才有可能出现EPS;而哌罗匹隆、阿立哌唑和伊潘立酮很少发生EPS[4～8]。

持发性运动障碍(tardive dyskinesial,TD)是抗精神病药物的潜在不良反应之一。

有关非典型抗精神病药与TD发生率的资料提示,低EPS发生率的药物一般TD发生率也较低。

因此,新型的非典型抗精神病药的TD发生率可能很低。

血清催乳素水平增高的临床表现为乳房肿胀、乳溢,月经周期及性功能紊乱。

在临床实践中,非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物相比很少致血清催乳素水平升高[9]。

3　不　良　反　应3.1　抗胆碱不良作用:抗精神病药物阻断M2受体而呈现阿托品样作用,通常表现为便秘、口干、视力模糊、尿潴留等。

临床数据显示,奥氮平对M2受体有中度阻断作用,可引起轻微抗胆碱能不良反应。

喹硫平的抗胆碱能不良反应作用较强,其他非典型药物无此不良反应[3]。

3.2　体质量增加:据统计约50%的精神病患者在长期服用典型或非典型抗精神病药物后出现体重明显增加。

体质量增加提高了发生高血压的危险性,它与心血管发病率紧密相关,且干扰了精神病患考对治疗的依从性。

所有非典型药物均不同程度地引起体质量增加,而齐拉西酮的作用相对较弱[10]。

3.3　过度镇静与失眠:过度镇静与失眠是典型与非典型抗精神病药物常见的不良作用,这可能是由于药物对肾上腺素受体的阻滞作用所致。

与典型的抗精神病药物相比,各种非典型药物致过度镇静与失眠作用的差异很大,如像氯氮平镇静作用最强,而利培酮与失眠有关[11]。

3.4　可诱发糖尿病:美国伊利诺伊大学的一项最新研究发现,奥氮平和利培酮等非典型抗精神病药可显著增加糖尿病危险,尤其在年龄<54岁的较年轻患者中更为显著。

但对发生机制目前还不清楚,很可能是通过52H T受体,对胰腺β细胞产生直接抑制作用,导致胰岛素抵抗增加或胰岛素分泌减少而发生高血糖。

因此,已确诊的糖尿病患者开始应用非典型抗精神病药后,应密切监测血糖及糖尿病病情的变化。

3.5　其他3.5.1　体位性低血压:体位性低血压对老年人有着特殊的影响,但通过调整剂量,患者可部分或全部耐受。

利培酮用药初期可出现体位性低血压,缓慢加量可以避免。

奥氮平很少引起体位性低血压,氯氮平引起体位性低血压的机率较高,喹硫平次之,而齐拉西酮和舍吲哚则很少发生这种不良反应。

3.5.2　Q T间期延长:3个短期双盲试验和7个长期开放试验表明,利培酮可轻度延长Q T间期,但无临床意义。

舍吲哚试验中约有4%的患者心电图Q T间期延长,已经有关于舍吲哚治疗过程中因心脏不良反应致死的报道。

其他几种新药从临床资料看,导致Q T间期延长的可能性极低。

3.5.3　肝脏方面的不良反应:典型抗精神病药大多能使体内转氨酶水平升高,往往会导致肝脏方面的・6・河北医科大学学报 第27卷　第1期不良反应。

新一代非典型抗精神病药物严重的肝脏不良反应的发生率比较低。

最近对利培酮、奥氮平和舍吲哚的研究显示它们能使转氨酶在允许范围之间变化,并且常常使其趋于正常[12,13]。

4　临床应用或研究中的主要药物4.1　齐拉西酮(zip rasidone):齐拉西酮为苯并异噻唑基取代的哌嗪类非典型抗精神病药物,由美国辉瑞制药公司研制开发,已在美国和很多欧洲国家获准上市。

本品对多巴胺D2、D3、52H T2C、52H T1A、52H T1D和α1肾上腺素受体的亲和性都很强[14],对组胺H1受体的亲和性为中等程度。