Anew generationofat ypicalanti psychotics
LIHuan 2de1 ,CHENAi 2guo2 ,YUANHai 2yan1 ,GUDi 2yuan3 (1 Department of Pharmac y , The Second Hospital A f filiated to Hunan Medical Universit y , Chan gsha 410011, China ;2 Hubei Dru g Control Hi gher Trainin g School , Wuhan 430000, China ;3 Jian gsu Province Kunshan Institute for Dru g Control , Kunshan 215300, China )
资料 ,非典型抗精神病药物应具有下列 4 个特点[2] : ① 对精神分裂症有比较好的疗效。 ② 在改善阳
性 、阴性症状或认知功能方面反映出来的治疗作用
比较强 。 ③ 较少或不会引起 EPS 。 ④ 不会因催乳 素水平升高而导致内分泌方面的不良反应 ,如月经 紊乱 、溢乳等 。
2 非典型抗精神病药物的作用机制 传统抗精神病药物如氯丙嗪 、氟哌啶醇都是通
dopaminerece ptor;5 2HTrece ptor
对精神分裂症的药物治疗始于 1954 年在美国 上市的氯丙嗪的发现[1] ,此后很快出现了许多新的 抗精神病药物 ,如氟哌啶醇 、洛沙平 (loxapine ) 、三氟 拉嗪 (trifluoperazine ) 等 ,这些药物尽管结构和药理 性质与氯丙嗪相似 ,但其治疗效果并没有明显的进 步[2] ,有些药物的不良反应反而比氯丙嗪更强 。20 世纪 70 年代氯氮平问世 ,成为笫 1 个应用于临床的 非典型抗精神病药 ,与传统药物相比它具有很多优 点 ,但 70 年代后期国家多中心的利培酮研究[13] 显示 :与对
照组 (氟哌啶醇 ,10m g/d ) 相比 ,1,4,8,12,16m g/d5
个试验组中 1mg/d 的利培酮只对少数患者有效 ,而
4mg/d 和 8mg/d 能显著改善阳性症状 ,但随着剂量
的增大 ,其 EPS 发生率也随之增加 ,最终确定利培
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综 述
中国新药杂志 2000 年第 9 卷第 11 期
新一代非典型抗精神病药
李焕德1 ,陈爱国2 ,原海燕1 ,顾弟元3 (1 湖南医科大学第二附属医院药剂科 ,长沙 410011;2 湖北药检高等专科学校 ,
武汉 430000;3 江苏省昆山市药品检验所 ,昆山 215300 )
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对精神分裂症的阴性症状疗效显著 。阴性症状与中 枢 52HT 功能的提高以及 DA 功能尤其是前额叶 DA 功能的下降有关[5] 。动物实验表明拮抗 52HT2a 受体可使中脑边缘系统和前额叶 52HT 和 DA 的水 平升高[4] 。传统抗精神病药尽管也有 52HT 阻断作 用 ,但由于拮抗强度较低以及作用部位局限在中脑 边缘系统和基底节 ,使其疗效欠佳 。非典型抗精神 病药的作用部位除了中脑边缘系统以外还有前额 叶 ,前额叶主要拮抗 52HT2 受体 ,于是便解除了 52 HT2 对 DA 的抑制作用 ,调节前额叶 DA 使其恢复 到正常水平 ,从而达到治疗阴性症状的目的[3] 。 2.2 减少 EPS 的机制 EPS 发生的机制可能与阻 断 D2 受体而使多巴胺功能低下有关 。非典型抗精 神病药物能明显减少 EPS 不良反应的发生正是由 于其能够补偿这种作用 ,刺激 DA 从突触前膜向后 膜释放 ,增加 DA 神经元间隙中 DA 的水平 ,从而减 轻了 EPS[9] 。另外 ,EPS 的发生还与 52HT2 阻断比 率有关 。传统抗精神病药物这一比率较小 ,易导致 EPS; 新一代非 典 型 抗 精 神 病 药 属 于 强 52HT 2 阻 断/ 弱D2 阻断类型 ,比值较大 ,很少有 EPS[10] 。正 电子放射断层扫描 ( PET ) 研究表明 ,新的抗精神病 药物 在 常 用 剂 量 时 与 52HT 2a 受 体 的 结 合 率 大 于 80%, 这一较强 52HT2a 占有率进一步说明其发生 EPS 的可能性很小[7] 。 3 临床应用
表 1 5 种非典型抗精神药与各种受体结合 的情况[8] [ 受体亲和力 :Ki (nmol/L ) ]
药 物
利培酮 奥氮平 喹硫平 舍吲哚 齐拉西酮
药 物
利培酮 奥氮平 喹硫平 舍吲哚 齐拉西酮
多巴胺 D1
75 31 455 28 68 肾上腺素 α2
图 1 5 种非典型抗精神病药的结构式
— 737—
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1 非典型抗精神病药的定义及特点 关于非典型抗精神病药物的概念 ,有人主张从
临床前以及临床的特征入手 ,也有人认为可以只从 临床表现方面考虑 。最近 Falkai 教授将其定义为具 有明显治疗阳性症状和阴性症状的作用 ,而与传统 抗精神病药相比锥体外系症状 ( EPS) 又很少的一类 药物[5] 。基于这一定义以及临床观察研究得到的
[ 摘要 ] 对近几年出现的一些非典型抗精神病药物利培酮 、奥氮平 、喹硫平 、齐拉西酮 、舍吲哚进行了介绍 ,并 讨论了这些新药的作用机制 、不良反应 、临床应用 、过量时危险及处理等几个方面的问题 。
[ 关键词 ] 非典型抗精神病药 ;利培酮 ;奥氮平 ;喹硫平 ;齐拉西酮 ; 舍吲哚 ;多巴胺受体 ;52羟色胺受体 [ 中图分类号 ] R971.41 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] 1003-3734 (2000) 11-0737-06
焦虑症状
抑郁症状
认知症状
氯氮平 7
7
+
6
6
+
利培酮 7
6
±
6
+
6
( <6 mg/d )
奥氮平 7
6
±
+
6
-
舍吲哚 7
6
±
±
±
-
喹硫平 7
6
±
±
±
-
齐拉西酮 7
6
±
±
±
-
“ 7 ”很强 “, 6 ”较强 ,“ + ”强 “, ±”间接临床证据 “, - ”没有试验
[Abstract] Anew generationofat ypicalanti psychotica gentsincludin gris peridone,olanza pine,
quetiapine,zi prasidoneandsertindolewerea ppearedinrecent years.Theirmechanisumofaction,side
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西酮的耐受性和安全性均比较优良[8] 。
量表 ( PANSS) 、精神科简明评定量表 (BPRS) 和临床
3. 2 治疗效果 从临床观察看 ,非典型抗精神病药 总体印象评定量表 (CGI) 评价其疗效 ,治疗组明显优
effects,clinicaluses,andmana gementofoverdosewerereviewedinthis
paper.
[Ke ywords] at ypicalanti psychotics;ris peridone;olanza pine; quetiapine;zi prasidone;sertindole;
粒细胞缺乏症 ,而大大地限制了对其深入研究和广 泛使用[3] 。然而 80 年代以后对其研究和应用又逐 渐增多 ,并以它作为非典型抗精神病药的原型 ,为后 来新药的开发与研究提供了方向 。近几年有许多新 的非典型抗精神病药相继上市或进入临床后期试 验 ,其中研究较多的有利培酮 ( risperidone ) 、奥氮平 (olanzapine) 、喹硫平 (quetiapine ) 、齐拉西酮 (ziprasi2 done) 以及舍吲哚 (sertindole ) ,其结构式见图 1[4] 。
非典型抗精神病药物具有用药简单 、治疗精神 分裂症尤其是难治性精神分裂症效果显著 、耐受性 和安全性良好等优点 ,临床具有很重要的意义 。 3. 1 耐受性和安全性 在耐受性和安全性方面 ,非 典型抗精神病药物普遍优于传统抗精神病药物 。尽 管在应用利培酮治疗过程中可能会出现镇静 、头晕 及 EPS 等不良反应 ,但调整剂量后一般都能耐受 。 Stephen 等[11] 在一项双盲试验中对 59 例急性精神 分裂症患者进行研究后发现利培酮在 1,4,8m g/d 的 3 种剂量时 ,4m g/d 具有最好的耐受性 。任何剂 量的奥氮平 、舍吲哚以及低剂量的利培酮的 EPS 发 生率与安慰剂无明显差异 ,具有良好的安全性[12] 。 喹硫平没有剂量相关的 EPS, 剂量高达 750mg/d 时 EPS 也不会增加 ,并且增量后出现的一些镇静和体 位性低血压不良反应对于躯体健康的患者能较好地 耐受[13] 。综合所有安慰剂对照的有关齐拉西酮耐 受性的资料提示齐拉西酮的总体不良反应和安慰剂 非常接近 , 在接受齐拉西酮治疗的 702 例患者中 EPS 发生率为 5%, 而安慰剂为 1%, 由此可知 ,齐拉
155 228
87 350
-
多巴胺 D2
3 112 160
41 8
抗组胺 H1
0.6 7 11 600 7.3
多巴胺 D4
7 27
7.4
52HT2α
26 4 220 0.39
-
肾上腺素 α1 3