，作用强度较胰岛素早晨所增强者更大 • 用胰岛素“控制住”血糖后4~5d昼夜节律恢复正常。以
“节律正常”(euchronism)作为“控制住”的指标。
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（三）抗肿瘤药物
不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时 间敏感性
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5FU 1g/m2/d ,9AM~ 5PM静脉泵恒ip LD50在11:00的数值与
文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。
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用药时间与LD50
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四、时间药理学的实际应用
（一）心血管药物
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（二）糖皮质激素和胰岛素
• 1.肾上腺皮质激素 • 早晨7~8时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促
皮质激素释放影响少（与3~4次/日用药比） • 长期3~4次／d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑
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（四）机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿pH的昼夜节律： • 庆大霉素99％尿排泄， 0时给药CL低，T1/2
长，AUC0-∞大
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（五）机体节律对反复给药药物动态影响 • 用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案
提高药物治疗的有效性和安全性 如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等
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二 、机体节律对药效学的影响****
rhythm) • 年周期(近年节律性 circannual
rhythm) • 药物动态和机体对药物反应受机体节律
性(生物钟)影响，按昼夜节律设计药物 治疗方案，可提高疗效，减少不良反应
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一、机体节律性对药动学的影响
（一）机体节律性对药物吸收的影响
早晚po,iv茶碱100mg的差异
9:00
• 人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至 某些细微的形态结构，随着时间推移都 可能呈现某种有规律性的反复改变，这 就是生物周期性(bioperiodicity) ，或 生物节律（biorhythm) 。
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生物节律（biorhythm)
• 生物周期性(bioperiodicity) • 日周期(近日节律性;昼夜节律circadian
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• 支气管哮喘患者，晚饭后服用茶碱缓释制剂
如20:00 po 800mg比370mgBid效果更明显
• 支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、 cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降 晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间 到黎明保持在一定水平。
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三、药物毒性的昼夜节律 • 茶碱对小鼠毒性：12~16:00最大 • Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌
• 晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强： LDL摄取、胆固醇夜间合成增加
• 例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶 （HNG－CoA还原酶）抑制剂，抑制肝脏合成 胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增 强肝脏LDL受体活性，促进LDL－胆固醇代谢 ，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇 降低。
21:00
po iv po iv
Tmax 短 相同 长 相同
Cmax 高 相同 低 相同
AUC 相同 相同 相同 相同
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（二）机体昼夜节律对药物分布的影响
• 血浆中蛋白的昼夜节律性 健康人一次口服地西泮（安定） • Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及
AUC0-∞不变
• 绝食po：结果相同 • 绝食iv：结果基本相同
制状态。 • 粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反
应不明显 • 肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长
激素的昼夜节律
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2.胰岛素
• 糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿 糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律)
• 胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00 • 糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值
• 测定蛋白结合率 • 结果：早晨用安定的CNS镇静作用强
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（三）机体节律性对药物代谢的影响 药酶的昼夜节律性
• po环己巴比妥(依维本) 明期睡眠最长(酶活性
最低) ;暗期(酶活性最高)最短 • 持续静脉注射5－Fu（白消安），血药浓度表
现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的 昼夜节律性有关。
临床药理学第十二章时 间药理学与合理用药
2020年5月24日星期日
• 临床药理学领域的发展多以临床药动学 理论为根据设计给药方案，一般基于如 下观点：
• 药物的动态恒定 • 机体的反应性恒定
• 但是药物动态和机体对药物的反应性往 往受机体节律性影响。
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• 时间药理学是研究药物与生物周期相互 关系的一门学科。