基因工程药物周长征第一部分概述一、基因工程药物（一）基因工程药物的概念基因工程药物是以基因组学研究中发现的功能性基因或基因的产物为起始材料，通过生物学、分子生物学或生物化学、生物工程等相应技术制成的、并以相应分析技术控制中间产物和成品质量的生物活性物质产品，临床上可用于某些疾病的诊断和治疗。

基因药物类型广泛，包括重组蛋白质药物、人源化单克隆抗体、基因治疗药物、重组蛋白质疫苗、核酸药物等10多种类型。

生产基因工程药物的基本方法是：将目的基因用DNA重组的方法连接在载体上，然后将载体导入靶细胞（微生物、哺乳动物细胞或人体组织靶细胞），使目的基因在靶细胞中得到表达，最后将表达的目的蛋白质提纯及做成制剂，从而成为蛋白类药物或疫苗。

若目的基因直接在人体组织靶细胞内表达，就称为基因治疗。

例如，乙肝表面抗原（HBSAg）的产生也受DNA 调控。

利用基因剪切技术，用一种“基因剪刀”将调控HBSAg的那段DNA剪裁下来，装到一个表达载体中（所谓表达载体，是因为它可以把这段DNA的功能发挥出来）再把这种表达载体转移到受体细胞内，如大肠杆菌或酵母菌等；最后再通过这些大肠杆菌或酵母菌的快速繁殖，生产出大量我们所需要的HBSAg（乙肝疫苗）。

把一定量的HBSAg注射入人体，就使机体产生对HBV抗衡的抗体。

机体依靠这种抗体，可以清除入侵机体内的HBV。

过去，乙肝疫苗的来源，主要是从HBV 携带者的血液中分离出来的HBSAg，这种血液是不安全的，可能混有其他病原体的污染。

此外，血液来源也是极有限的，使乙肝疫苗的供应犹如杯水车薪，远不能满足全国的需要。

基因工程疫苗解决了这一难题。

干扰素具有广谱抗病毒的效能，是一种治疗乙肝的有效药物，国际上批准唯一一种治疗丙型病毒性肝炎的药物。

通常情况下人体内干扰素基因处于休眠状态，血中一般检测不到。

只有在发生病毒感染或受到干扰素诱导物的诱导时，人体内的干扰素基因才会产生干扰素，但其数量微乎其微。

即使经过诱导，从人血中提取1mg 干扰素，需要人血8000ml，其成本高得惊人。

获取1磅（453g）纯干扰素，其成本高达200亿美元。

1980年后，采用基因工程进行生产，其基本原理及操作流程与乙肝疫苗十分类似。

现在要获取1磅纯干扰素，其成本不到1亿美元。

（二）基因工程药物的发展1973年，Cohen等人首次将带有Tet r基因和链霉素抗性基因（Str r）的两种大肠杆菌质粒成功地进行了重组，获得了可以复制并只有双亲质粒遗传信息的重组质粒，拉开了基因工程研究的序幕。

1974年他们对具有Amp r和红霉素抗性基因（Emp r）的金黄色葡萄球菌质粒和大肠杆菌质粒进行了重组，重组质粒在转化至大肠杆菌后，能够复制并表达出金黄色葡萄球菌的抗青霉素抗性。

同年他们又使非洲爪蟾的基因在大肠杆菌中成功地获得表达，从此定向改造生物的崭新领域—基因工程正式诞生。

1976年世界第一家应用DNA重组技术研制新药的公司—美国Genentech公司成立，开创了基因工程制药的新纪元。

1982年欧洲首先批推DNA重组的动物疫苗—抗球虫病疫苗的生产和使用；同年英国和美国批准生产和使用了第一个基因药物—人胰岛素，美国Eli-lilly 公司从Genentch公司转让获得了生产基因工程胰岛素的权利，同时Novo和Biogen S.A（瑞士）也获得了生产该产品的权利，自此世界范围内基因药物的研制和生产得到了飞速发展。

从20世纪70年代发展起来的基因工程技术在短短的30多年中己成为生物技术的核心技术。

目前基因工程技术及其应用已进入了人类生活的各个领域，包括工业、农业、环境、能源和医药卫生等诸多领域，而以基因工程药物为代表的医药生物技术则是生物技术领域最为活跃、发展最为迅速的部分。

随着生物技术的快速发展，基因工程药物发展前景将会越来越广阔。

目前，全球上市的基因工程药物有140多种，有1700多种还处于临床研究阶段，2600多种在实验室研究阶段。

其中促红细胞生成素、人重组胰岛素、人重组干扰素、乙肝疫苗、葡萄脑苷酯酶、生长激素等每年销售额都在5000万美元以上，仅促红细胞生成素1个药销售额就达到32.7亿美元。

美国的Eli-Lilly公司又提出了生物技术在医药上的更大应用，这是在新药研究筛选方法上的革命，即用基因工程受体实验代替传统的动物实验，所有这一切都表明了医药产业的技术基础正在发生战略性的变革。

世界各大医药企业已瞅准目标，纷纷投入巨资围绕以现代生物技术为核心的产品和技术结构开拓，展开了面向21世纪的空前激烈的竞争。

我国生物工程药物研究虽起步较晚，基础较差，但一开始就受到党和国家的高度重视。

为跟踪世界新技术革命迅猛发展的浪潮，1986年3月我国一批著名科学家倡导起草了“高技术研究计划”—“863计划”，并将现代生物技术列为“863计划”最优先发展的项目和国家“七五”，“八五”攻关项目。

经过广大科技工作者的艰苦努力，已取得了鼓舞人心的进展，一批基因工程产品的上游研究正在努力展开；一些产品正逐步进入开发研究阶段，不少产品已步入临床试验阶段或已获新药证书，进入工业化生产。

这一领域发展迅速，逐步缩短了与先进国家的差距。

1989年我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物—重组人干扰素αlb，标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。

重组人干扰素α1b 是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物，也是到目前为止唯一的一个我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类新药。

从此以后，我国基因工程制药产业从无到有，不断发展壮大。

1998年我国基因工程制药产业销售额已达到了72亿元。

截止1998年底，我国已批准上市的基因工程药物和疫苗产品共计15 种，它们是：一类新药重组人干扰素α1b、一类新药重组bFGF （外用）、重组人表皮生长因子（外用）、重组人干扰素α2a、重组人干扰素α2b、重组人干扰素γ、重组人白细胞介素-2、重组人G-CSF、重组人GM-CSF、重组人红细胞生成素、重组链激酶、重组人胰岛素、重组人生长激素、重组乙肝疫苗、痢疾菌苗。

国内已有30余家生物制药企业取得基因工程药物或疫苗试生产或正式生产批准文号。

至2000年，我国已有200多家生物技术公司，有20多家生产销售人干扰素、白细胞介素、乙肝疫苗等12种基因工程药物。

我国生物制品需求巨大，过去的几年我国企业一直能保持年均15％以上增幅，并且近年来销售的增长速度有加快的趋势。

据统计，2005年国内生物制品销售收入总额为157.4亿元人民币，销售利润总额为38.7亿元人民币。

预计到2015年总产值可达1100亿到1300亿元。

我国的生物制药业将进入一个快速发展的阶段，生物医药工业将成为医药产业增长最快的部分。

目前，我国许多省市已将生物制药作为本地的支柱产业重点扶持。

一大批生物医药科技园相继在各地高新技术开发区建成。

面对入世带给我国生物制药业的挑战和机遇，专家们预测，在未来若干年，我国的生物制药业将以超过全球平均增长的速度步入高速发展轨道，前景十分广阔。

（三）基因工程药物产业的特点1、高技术生物制药是一种知识密集、技术含量高、多学科高度综合相互渗透的新兴产业。

以基因工程为例，上游技术涉及基因的合成、纯化与测序、基因的克隆与导入、工程菌的培养与筛选等；下游技术涉及发酵工程、目标蛋白的纯化及工艺放大，产品的质量检测和保证，制剂的选择和贮藏。

以上还不包括药物的筛选和机制研究。

2、高投入生物医药是一个投入相当大的产业，主要用于新产品的研究开发和医药厂房的建造和各种仪器设备的配置方面，目前国外开发一个新的生物药品平均费用在10～30亿美元，并随新药开发的难度增加而增加，有的高达60亿美元。

雄厚的资金是开发成功的必要保障。

3、周期长生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节，实验室研究阶段、试生产阶段、临床研究阶段(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)、规模化生产阶段、市场商品化阶段以及监督，每个环节都要经过严格复杂的药政审批程序，而且产品培养和市场开发较难，所以开发一种新药周期较长，一般需要8～10年，甚至10年以上。

4、高风险生物医药的开发存在较大的不确定性风险，新药的投资从生物筛选、药理、毒理等临床前实验，制剂处方确定性实验，生物利用度测试，直到用于人体的临床实验，以及注册上市和售后监督，一系列的步骤，可谓耗资巨大的系统工程，任何一个环节的失败都将前功尽弃。

一般来讲，一个基因工程药品的成功率仅有5～10% ，时间要8～10年，另外市场竞争的风险也在日益加剧。

5、高回报巨大风险背后蕴藏着高额的回报，生物工程药物的回报率都很高，一种新生物药品一般上市后2～3年即可回收全部投资。

尤其是拥有新产品、专利产品的企业，一旦开发成功便形成技术垄断优势，利润回报高达10倍以上。

美国Amgen公司1989年推出的促红细胞生成素( EPO)和1991年推出的粒细胞集落刺激因子(G - CSF) ，在1997年的销售额已分别超过和接近200亿美元，生物药品一旦开发成功投放市场将获暴利。

（四）基因工程药物研制和利用存在的问题基因工程药物的研究与开发，发展最快和最活跃，同时，也存在着争议。

争论的焦点主要集中在基因工程药物的安全性及相关的伦理学问题。

1、重组DNA试验过程中的隐患实验室重组DNA操作的对象主要是病毒、细菌及实验动植物。

这些试验材料的致病性、抗药性、转移能力及其生态效应千差万别，一旦在策划和操作上发生意外，后果不堪设想。

实验室重组DNA试验过程中的潜在危害主要有两个方面：病原体特别是重组病原体对操作者所造成的污染；病原体或带有重组DNA的载体及受体逃逸出实验室，对自然与社会环境造成污染。

2、基因工程药物产业化的潜在危险大规模基因工程药物的工业化生产涉及的安全性问题比重组DNA试验更复杂。

主要包括：病原体及其代谢产物通过接触可能使人或其它生物被感染；产品对人或其它生物的毒性、致敏性或其它尚不预知的生物学反应；小规模试验的情况下原本是安全的供体、载体、受体等实验材料在大规模生产时完全有可能产生对人和其它生物及其生存环境的危害；在短期研究和开发利用期间内是安全的基因工程药物很可能在长期使用后产生无法预料的危害。

后两种情况一旦发生，将会是不可逆的。

3、基因工程疫苗的安全性有些病毒具有导致靶组织损伤的基因，如肝炎病毒亲肝基因，决不能用于重组活疫苗的研制。

该种基因可能使原本无害的微生物变得极其危险。

此外，质粒DNA疫苗的安全性问题有：注入体内的质粒DNA可能会导致插入突变，从而引起肿瘤基因的活化；由于对接种所用DNA表达抗原的持续时间尚不甚了解，外源蛋白的长期表达有可能导致免疫病理反应；为提高免疫力而联合使用多种基因也可能导致免疫病理反应；接种质粒DNA时，可能导致宿主体内高水平抗DNA抗体，并诱发异常的自身免疫应答；体内合成的抗原可能会有不必要的生物学活性。