高 来 自 制 造 现 场 的 风 险低
Q10 制药质量体系
continual improvement
Q8 药物研发
用Q9质量风 险管理原则
低
高
产品/过程风险
Base: J. Ramsbotham, Solvay Pharm. NL / EFPIA
6
什么是风险？
“风险”是危害发生的可能性 和严重性的组合。（ICH Q9）
超标结果 在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠 正措施。
再试验期/失效期 对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够 进行评估。
40
案例：风险管理程序（1）
一. 目的 本程序的目的在于：提供了一种用于风险管理的方法；依据提供的管理方法和工具，
• 保证实施
3
药品生命周期中的风险管理
研究
临床前
临床
GLP GCP GMP GDP
4
安全
有效
ICH Q9
上市
生命周期中止
生产Байду номын сангаас销售
质量
GMP理念发展进程
质量控制
质量保证
过程控制 设计质量
被动性控制 建立质量体系 主动设计
通过过程风险分析这一工具来 “设计质 量”, 避免质量问题出现.
5
Q8、Q9与Q10的相互关系
失效模式与影响分析（FMEA） 失败模式，影响和关键点分析（FMECA） 过失树枝分析（FTA） 危害源分析和关键控制点（HACCP） 危害源可操作性分析（HAZOP） 初步危害源分析（PHA） 风险评级和过滤 支持性统计学分析工具
23
质量风险管理工具的选择
使用的工具
普通
详细
风险排列与过滤
严重程度
第1级:可忽略 第2级:微小 第3级:中等 第4级:严重 第5级:毁灭性
风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值
19
质量风险评估
低风险：1－5 中等风险：5－9 高风险： 10－25
20
沟通
初步危害分析 故障树分析
故障模式影响与危害性分析 故障模式影响分析 危害与可操作分析 危害分析及关键控制点
风险管理过程
风险评估
对危害源的鉴定和对对接触 这些危害源造成的风险的分 析和评估
1）什么时候出错 2）出错的可能性有多大 3）结果是什么（严重性）
风险控制
风险通报 风险回顾
17
制订降低和/或接受风险的 决定
决策制订人及其他人员之间 交换或分享风险及其管理信 息。
1）风险是否在可接受的水平以上？ 2）怎么才能降低、控制或消除风 险
温度 重新干燥
时间 磨粉
干燥
温度 相对湿度
气流 振荡周期
磨粉
筛规格 口径 过筛速度
分析
其它 取样
方法
操作者r 温度/湿度 操作者 培训
设施 因素
28
重新压片
水
原料
主压片
黏合
效期
进料速度
压片速度 冲填深度n
温度 喷雾速度 雾化方式
P.S. 工艺条件
HPMC
LOD
工具 料斗e
出料
压力
Methoxyl
Hydroxyl P.S. 干燥失重
系统风险 系统风险 工艺风险 产品风险
（设施与人）
（安全/有效）
★
★
★
失效模式及影响分析
★
★
灾害分析语关键控制点
★
★
过程流程图
★
流程图
★
★
统计工具
★
检查表
★
★
24
质量风险管理工具：流程图
流程图
开始 活动 活动
判断
Yes
结果
No
活动
用图表现一个过程 在选择步骤断开
25
质量风险管理工具：检查表
检查表
风险确认
风险分析
风险评价
风险控制
风险消减 风险的接受
不接受
风险管理的结果
风险回顾
事件的回顾
15
风险评估的工具
ICH Q9
风险管理的时机
是否对风险进行评估
是否有明确 决策规则
例如：法规
是 “没有风险管理
不需要风险管理
(没有灵活性)
后续程序
(例如标准操作程序)
决策结果, 后续和行动
16
不或者r 需要证明
3）在利益、风险和资源间合适的 平衡点是什么？
4）作为鉴定风险控制结果而被引 入的新的风险是否处于受控状态
风险管理的过程结果应结合 新的知识与经验进行回顾
质量风险管理过程
风险评估: 风险评价
生命周期图
概率
= 风险优先数
x 可检测性
x 严重性
• 多次试验“出 现”的频率
• 信心程度
影响 你是否发现？
FTA FMECA
FMEA
TOOLS
ICH Q9 质量风险管理
生产 物料
© J. Arce, F. Hoffmann-La Roche
质量系统
Bill Paulson, ICH Q9 Provides Implementation Framework for Quality Risk Management Gold Sheet, 39, May 2005
压片
终点
切断速度 混合速度
动力 时间
造粒
其它
Syloid 乳糖
包衣
起始 物料
片子 硬度
片剂硬度因果关 系图
© Alastair Coupe, Pfizer Inc.
质量风险管理工具：
潜在的应用领域
提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤 简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相
关风险 使用一些其它工具之前不可缺少
37
风险管理的应用范围
设计
流程 材料 设施
38
在各个环节都能应用风 险管理的模式
生产
销售 病人
G.- Claycamp, FDA, June 2006
生产中的质量风险管理应用
验证 使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围 和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法） 确定后续工作程度（如取样、监控和再验证） 对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。
11
风险管理
有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响? 严重程度怎样? 我们如何应对?
严重程度
严重
应急方案
轻微 忽略
积极管理 过程控制
根据风险管理方法和工具，制定出基于 风险因素考虑的更为有效的决策--利用有 限的资源，最大化的减小风险。
12
几率低
几率高
发生的可能性
风险管理的特点 很重要 很困难 不精确
1. 什么可能不对? 2. 其发生错误的可能性是什么？ 3 后果是什么？
是否回答 风险评估的问题
是 “非正式RM“
不是“正式RM ” “
团队达成一致
(小项目）)
启动风险评估
(风险的识别、分析与评价）)
选择一个质量风险管理工具 )
运行风险控制
(选择恰当措施）
实施质量风险管理过程
记录步骤 Based on K. Connelly, AstraZeneca, 2005
况
微生物负 荷超标
5
增加
物料
中等
物料微生物 限度不合格
3
微生 物限
度标
1
15
准
1 存放
1
5
时限
物料
中间产 微生物负 5
存放时限或
验证
存放
品存放 荷超标
中等 条件不能满 足产品需要
SOP规 定存 放时 间
33
质量风险管理工具：故障树分析
打开困难 或
生产
盖
瓶
稳定性
或
不匹配
和
配方
工艺
或
供应缺陷 34
包装 太紧
固化
老化
变更闭合力矩并定期校验
Takayoshi Matsumura, Eisai Co
质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)
潜在的应用领域
建立达到故障根本原因的途径 调查投诉或偏差处理以便全面理解根本原因 确保所预期的改善将会系统解决，并且不会导致其
它问题发生 评价多因素如何影响的设定问题
发生几率 3
中间产品存
1
放时间
严重程度 5
5
可预知性 1
3X5X1＝15
中等风险
1
1X5X1＝5
低风险
低风险： (1~8), 中等风险 (8~36) ，高风险 (36~125).
32
质量风险评估
功能或 需求
潜在 问题
结果 或危害
s 分类
原因
o
现行 措施
D
RPN
改进措施
责任
原材料
各种原 辅料微 生物状
21
管理质量风险起作用的项目
系统风险（设施与人） 例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素
体系风险（组织） 质量体系、控制、测量、法规符合性
过程风险 工艺操作与质量参数
产品风险（安全性与有效性） 例如：质量属性
22
主要的风险管理工具
基本的风险管理的简明方法 流程图 检查表 过程图 因果分析图
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质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）
工艺 步骤
潜在 失效 模式
潜在 失效 影响
严重 性
潜在 原因
发生 概率
现有 控制
可控 制性
优先 数