B 制剂中杂质谱分析
1.原料引入的杂质
除降解产物及毒性杂质外，原料药中控制的杂质，制剂中一般不再 控制。
2.制剂制备过程产生的杂质
考察制剂制备前后杂质情况的变化
3.原辅料配伍作用产生的杂质
原料与辅料 复方制剂各组分
4.制剂贮藏条件下降解产物
稳定性考察（加速/长期试验）
实例6 盐酸艾司洛尔注射液
本品化合物结构主要为苯丙酸甲酯，酯类药物易水解，其在 水溶液中不稳定，理论分析降解产物为苯丙酸和甲醇等。
常是已知的。
❖ 残留溶剂—原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般
具有已知毒性。
❖
杂质来源—工艺杂质、降解产物等
❖ 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包
括反应 物、中间体、副产物、试剂、 催化剂等 ❖ 降解产物：由药物降解产生，如水解、 氧化、 开环、聚合等反应产物，与药 物的结构特征密切 相关
❖杂质结构
❖
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仿制药杂质的研究思路
❖ 特点:
主要是采用桥接的研究思路, 通过质量一致性的确 认，桥接已上市药品的安全有效性结果 研究基础：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测 结果等为研究工作的重要参考） 研究目标：杂质
水平不超过拟仿产品
❖ 基本考虑
结合杂质研究指导原则要求、拟仿产品 的信息开展研究工作
❖ 几何异构体
❖ 光学异构体 ❖ 聚合物 ❖ 其他甾体 ❖ 其他氨基酸
2.杂质研究的重要性
❖ 保证药品安全有效是药品研发及药品评价所 要 遵循的一个基本原则； ❖ 药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前 提 和基础； ❖ 杂质研究是药物质量研究的一项重要内容； 杂质研究及控制 --- 是药品质量保证的关键要素之一
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创新药杂质研究的一般过程
❖ 1)原料药合成工艺路线和制剂处方的研究和确定;
❖ 2)根据合成路线分析杂质的类型,初步确定杂质的
结构; ❖ 3)建立分析方法,进行系统,规范的方法学验证; ❖ 4)确定毒理学研究用样品的批次,进行毒理学研究; ❖ 5)根据早期研究的结果确定初步的限度; ❖ 6)确定临床研究用样品的批次,进行临床研究;
质
3) 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效， 但影响药物的科学管理的物质
❖ 杂质分类—有机杂质、无机杂质、残留溶剂
❖
有机杂质—包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已 知的或未知的。 。 化学结构与活性成分的分子式类似或具渊 源关系，通常称为有关物质。
❖ 无机杂质—原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，通
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7)临床研究期间,进一步优化工艺,减少杂质的量; 积累多批大规模样品的试验数据;对于高于鉴定限 度的杂质进行结构确证;专注可能因杂质引发的不 良反应; ❖ 8)综合药学,药理毒理和临床研究的结果制订合理 的杂质限度;完善质量标准; ❖ 9)上市后,如需要进行工艺变更,需对因工艺变更产 生的新杂质进行毒理学研究的桥接试验.
三.杂质研究的基本思路
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创新药杂质研究的思路
药学研究
---杂质的预测, 鉴定 --- 分析方法的建立 --- 数据的积累
安全性研究
---对毒理学和临床用样品中杂质毒性的评估,为最终产品中杂 质限度的确定提供安全性依据
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❖ 特点:
探索---完善---求证---提高 阶段 性、多个循环、螺旋式上升 由 粗放到精细的过程
（2） 反应过程中产生的副产物
实例3 奥沙利铂合成过程中产生的杂质
（3） 降解产物
分析药物中的不稳定基团和活泼基团, 初步推测药物的降解途径和降解 产物。 a.不稳定结构: 酯键(包括内酯) 酰胺键(包括内酰胺) 季铵键 b.活泼基团: 酚羟基 噻吩基 吡啶基 醛基
实例4 依那普利降解产物
依那普利的结构中含有羧酸乙酯基，该基团易发生水解 反应，生成羧基，即产生依那普利拉。 依那普利的结构中含有羧基，同时还含有氨基，它们易 发生酰化反应生成内酰胺结构，即产生依那普利二酮哌嗪。
2 0 0
1 5 0
1 0 0
杂质A
4.171
5 0
0 0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 m in
（1）分析起始原料引入的杂质 实例1： 氟尿嘧啶系氟胞嘧啶合成的起始原料或中间体
O HN O N H F HN Cl F N H N NH2 F N N NH2 F N H
POCl3
Cl
NH4OH
Cl
HCl
O
中国药典（2010）采用HPLC法对氟尿嘧啶 进行控制
实例2 奥沙利铂 CH3 H 3C N H OH O OCH 3
实例7 乳糖
乳糖的结构中含有半缩醛羟基，它可以转化成醛式，这 一结构特征可与含有伯胺类结构的化合物如苯胺类、氨基酸等 发生缩和反应，生成腙与糖脎等衍生物，可见，乳糖与含有伯 胺类结构的药物存在着配伍禁忌。对于缺乏相关研究资料的情 况，可以考虑进行主药与辅料/包材之间的相容性试验，例如， 口服固体制剂，可以将主药和辅料按一定比例混合后，进行影 响因素试验。
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四 杂质研究的主要内容
原则：结合在研产品具体的工艺以及产品 的特点开展研究。
1.杂质谱分析 结合生产工艺及产品特点分析产品中可能产 生的杂质，对产品中杂质的来源及结构情况有 较为全面的了解 2.建立合适的分析方法 在杂质谱分析的基础上，有针对性地选择合 适的分析方法，并对方法进行验证。 3.制定合理的限度 综合药学、药理毒理及临床研究结果确定 合理的杂质限度，保证药品的质量及安全性。
杂质研究
一.概
述
1. 杂质定义、分类及来源 2. 杂质研究的重要性 3. 目前杂质研究存在的主要问题
1. 杂质定义、分类及来源
❖ 杂质定义—任何影响药物纯度的物质
ICH---药物中存在的，化学结构与该药物不一 致的任何成分
1) 有毒副作用的物质 2) 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物
3.1
杂质谱的分析
Impurity Profile （杂质谱 ）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂 质的总的描述。
A 原料杂质谱分析