理论免疫学研究进展（辽宁中医药大学基础医学院, 辽宁沈阳，110032）【摘要】理论免疫学用数学的方法来研究和解决免疫学问题，以及对免疫学相关的数学方法进行理论研究的一门科学。

随着高通量方法和基因组数据的出现，理论免疫学从受体交联和免疫原理、jerne的相互作用网络和自我选择等经典建模方法开始向信息学、空间扩展模型、免疫遗传学和免疫信息学、进化免疫学、分子生物信息学和表遗传学、高通量研究方法和免疫组学等方面转变。

【关键词】免疫学, 理论；数学模型；生物数学advances of theoretical immunologyjin yan（basic medical college, liaoning universtity of traditional chinese medicine, liaoning shenyang, 110032,）【abstracts】theoretical immunology is to develop mathematical methods that help to investigate the immunological problems, and to study the mathematical theory on immunology. with the advent of high-throughput methods and genomic data, immunological modeling of theoretical immunology shifted from receptor cross linking, jerne interaction networks and self-non self selection, toward the informatics, spatially extended models, immunogenetics and immunoinformatics, evolutionary immunology, innate immunityand epigenetics, high-throughput research methods and immunomics. immunology, theoretical; mathematical models; biomathematics理论免疫学[1]（theoretical immunology）是指用数学的方法来研究和解决免疫学问题，以及对免疫学相关的数学方法进行理论研究的一门科学。

理论免疫学是免疫学与数学交叉的边缘学科，也称数学免疫学（mathematical immunology），是生物数学的一个分支。

由于免疫现象复杂，从免疫学中提出的数学问题往往也十分复杂，需要进行大量计算工作，因此从近年兴起的复杂系统研究的角度来讲[2]，理论免疫学也称复杂免疫学（complex immunology）。

理论免疫学的任务就是揭示免疫系统运行的规律和机制，及其病理机制。

数学模型（mathematical models）和数据分析是理论免疫学的主要方法，计算机是研究和解决理论免疫学问题的重要工具。

虽然从上个世纪中期，数学模型已经开始应用于免疫学，但传统的模型大部分是基于微分方程[3]、差分模型和元胞自动机（cellular automata）[4]。

这些传统模型以少数成份（一种受体和一种抗原，或两个t细胞群之间等）参与的简单动力学为主要研究内容。

直到2000年，人们才开始对免疫学的复杂性进行数学建模。

随着高通量方法（high throughput methods）和基因组数据（genomic data）的出现，理论免疫学开始转向信息学（informatics）方面[5]。

与分子免疫学的生物信息学（bioinformatics）分析一样，当前免疫学研究中与复杂性有关的主要研究目标大多集中在高通量测量计划和系统免疫学（system immunology）或免疫组学（immunomics）计划。

在数学模型水平上，分析方法也从以微分方程为主的简单系统转向广泛应用monte carlo模拟（monte carlo simulations）。

这种向更多分子和更多计算的转变态势与复杂系统涉及的所有研究领域出现的转变极为相似。

同时，理论免疫学中另一个重要转变是，人们关注焦点从对外源性的适应性免疫系统的转向更多考虑固有免疫系统的平衡。

1理论免疫学经典模型免疫学是生物学的一个领域，很早就认识到了数学建模和数学分析方法的作用。

早在上个世纪60年代和70年代，数学模型已经应用于免疫学的不同领域，例如：抗原-受体的相互作用、t和b细胞群动力学、疫苗接种、生发中心动力学、病毒动力学和免疫系统对病毒的清除[6]等。

现在的许多免疫学原理和观点都是数学模型的结果。

1.1 受体交联和免疫原理受体交联[7-9]（receptor cross linking）和免疫原理（immunon theory）是由alan perelson提出、carla wofsy作了进一步分析。

这个原理根据的事实是，低价抗原不能激活b细胞，而高价抗原（即抗原拥有多个重复基序）即使在抗原密度非常低（3-4目）的情况下也能够激活b细胞。

sulzer和perelson[10-13]据此发展了这个理论和数学模型并提出，抗原能够聚集b细胞受体，从而激活b细胞。

这个结论是b细胞免疫的基础之一。

尽管数学模型对免疫学发展的贡献的例子还有很多，但是免疫网络（immunological networks）的概念和自我选择（self-non self selection）问题占有相当重要的地位。

1.2 jerne的相互作用网络假设受体库（receptor repertoire）是满的，即受体库中每一个分子都有其相对应的受体，并且这些受体可以特异性地与其它受体相互作用。

jerne据此提出免疫调节网络[14]（regulatory immune networks）的存在。

抗原激活的淋巴细胞可产生新受体，这些受体对于其它淋巴细胞来说是抗原，等等，以此类推。

这个网络的概念对理论学家来说很有吸引力，特别是在提出神经网络（neural networks）中的认知行为（cognitive behavior）概念之后，提出了更多的免疫网络模型[15][16]。

有人用元胞自动机和布尔网络（boolean networks）建立大尺度行为（large scale behavior）模型，有人用常微分方程（odes）来建立自身调节网络模型（local regulatory networks）。

随着时间的推移，人们对jerne网络学说逐渐失去了兴趣，其主要原因是jerne网络学说的理论模型和实际的实验证据没有很好的相关性。

1.3 自我选择调节性网络实际上是理论免疫学中自我选择这个大课题的一部分。

假设表达自身反应性受体的淋巴细胞被机体清除（阴性选择）。

大多数阴性选择可能是由于中枢性耐受（central tolerance）所导致的（t细胞在胸腺，人和小鼠的b细胞在骨髓）。

阴性选择机制失败可导致自身免疫性疾病。

人们通过多种途径对自我选择展开研究。

有人从分子的角度和基于特殊的选择机制来研究，而有人则建立了更为复杂的模型，例如polly matzinger的危险模型[17][18]（danger model）和irun cohen的侏儒模型[19-27]（homunculus model）。

这些模型都是想反映真实的复杂系统，尽管仅通过检测免疫系统的成分，人们是无法接近问题的实质，但是他们的尝试拓宽了我们的视野。

直到今天，关于获得和打破（自身免疫性疾病）耐受的途径，也没有一个公认的解释。

2理论免疫学的现代模型理论免疫学的模型和问题现在正逐渐向分子理论免疫学方向发展。

这种理论方向的演变与大量基因组全序列的检测、分子生物学工具的巨大进展、高通量测量技术的发展、空间分布（spatial distribution）作用的测量和建模能力的发展等实验技术的发展是分不开的。

同时，计算机处理能力和建模技术的发展也是影响现代理论免疫学的重要因素。

2.1 immsim、simmune和其它复杂模型免疫学中，最大胆的尝试可能就是建立一个免疫系统的系统模型。

第一个建立这样模型的尝试是上世纪80年代由ibm公司philip seiden开发的immsim模型[28-31]。

其设计的主要目的是为了在计算机上进行免疫应答试验。

immsim采用了克隆选择原理的基本观点，认为免疫细胞和免疫分子独立地识别抗原，免疫细胞被竞争地选择，以产生更好的识别抗原的克隆种类。

immsim模型的基础是空间扩展的元胞自动机，它用位串（或比特流，bitstrings）代表受体、抗原和mhc分子的可变性。

到目前为止，抗原和受体多样性的位串表示方法已被许多其他研究者[32,33,34]所采用。

immsim包括了适应性免疫系统的所有主要成份：cd4和cd8 t细胞、b细胞及其相应的受体，mhc ⅰ类和ⅱ类分子和一些细胞因子。

但是immsim 模型仍然是对免疫系统的粗略描述。

因此，人们在此基础上又进行了其它的开发。

第一个较有影响的是由martin. meier-schellersheim开发的simmune[35-36]。

这个系统尝试建立一个足够宽广和复杂的平台，从而能够对免疫学的任意实际过程进行模拟。

它不仅是一个特殊模型，更是一个建模技术或语言。

还有应用了monte carlo模拟[37-38]或称免疫模拟（immunosi m）、状态图[39]（state-charts）等多种数学模型，试图涵盖免疫系统所有可能细节并建立动力学模型。

在这个方向上，最有影响的是sol eforni的模型。

此模型尝试提供胸腺空间扩展动力学的完全模拟，并以此来研究细胞选择[40]。

这些综合模拟的优势在于他们涵盖了当前免疫学的所有细节。

但是这些模型也有缺点，他们过于复杂，因此对于所观察到的动力学变化，我们无法充分理解其原因及模型对参数变化的敏感性。

2.2 空间扩展模型从分子水平上讲，免疫学复杂系统分析的最大进展是细胞内分子定位[41]（molecule localization）测量技术。

免疫突触（synapses）的发现就是利用了该技术。

人们建立了多个细胞膜动力学模型，用来解释突触的形成以及突触的分子动力学。

细胞膜动力学模型也应用于b细胞。

这些模型中，有的是假设一个固定的细胞膜在二维晶格上（2d lattice），有的假设一个自由漂浮的细胞膜[42-44]。

另一个研究方向的是受体动力学，以及受体与其它细胞膜成份，比如src家族激酶和脂筏[45]（lipid rafts），之间的相互作用。