资料整理:金田科瑞
WHO GMP 2002 微生物限度
级别b
空气样 CFU/m3 沉降碟(90mm) CFU/4小时 接触碟(55mm) CFU/碟 5指手套 CFU/手套
A B C D
＜3 10 100
＜3 5 50
＜3 5 25
＜3 5 － －
欧、美和WHO标准回顾
基本概念 标准介绍 发展趋势 非无菌药品
我国现有标准的误区
万级无菌 更衣室
HVAC-检漏和风速测试
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级别、定义及概念
英制标准中把1立方英尺中直径≥0.5μm 的 微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每 立方英尺中的粒子数有100个。 1米 = 3.28英尺 1米3 = 35.29英尺3

无菌操作区发展趋势
• 无菌制造工艺标准
– 最低标准
• LABS （初级隔离系统） limited access barrier system
– 中间标准
• RABS/RABS+（中级隔离系统） Restricted Access Barrier System
中国GMP
0.74
0.15万
~1万
中文字数用计算机统计，欧盟GMP通则不包括原料药 显而易见，我国《规范》篇幅过短
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FDA 无菌药品GMP指南
行业指南 无菌制造工艺生产 无菌药品的CGMP 5万字
行业指南 人用药厂及兽药厂上报 灭菌工艺验证指南 2万字
聚碳酸酯的 可开启门 控制工艺周 围的层流 正常操作通 过手套管
如需开门，层流应扩大，将操作人 员复盖，天花板=层流
天花板-LAF
工艺
操 作 人 员
-灌装 -传输
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隔离操作器-3
非无菌药品的生产环境
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ISO/TC （209） ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8
EEC （GMP） A B C D
USP28 <1116> 引用了 209E、ISO对洁净级别划分标准
范围 级 别 名 称 ≥ 0.5μm
国际制(公)
美国惯用(英)
－
粒子数 /m3
10.0
粒子数/ ft3
0.283
电 子 工 业
WHO GMP-2002 说明-1
生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经 15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应 达到表中的静态标准。 药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平 应当保持表2中的A级动态标准
灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装 点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可 以接受的。
28.3
100 283 1 000 2 830 10 000 28 300 100 000 28 3000
制 药 工 业
M4 M4.5 M5 M5.5 M6 M6.5 M7
USP28 <1116> 洁净级别标准表
区域
关键区 M3.5 控制区 M5.5 控制区
级别 100
浮游菌 3 表面菌* cfu/m <3 <3 <5 < 10 地 －
手套* <3
衣服* <5
10 000
100 000
< 20
< 100
< 10
－
< 20
－
药典标准中有关键区提法。 FDA无菌制造工艺生产的无菌药品CGMP指南要求：关键区正常情况 不得检出菌。 表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm2
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WHO GMP-2002 说明-2
A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各 种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风， 风速为0.4520％m/s（指导值）。
B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和 操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于 20次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的 气流方式。 指标中用0.5-5.0μm，因接近5μm的大微粒占的比例比 较小，对测试数据影响不大，总体上看，WHO还是低 于欧洲标准
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欧盟 GMP 2002 微粒指标
静态 级别 ≥0.5μm A B C 3500 3500 350000 尘粒最大允许数/m3 ≥5μm 1 1 2000 ≥0.5μm 3500 350000 3500000 ≥5μm 1 2000 20000 动态
非无菌药品的级别-原文
2006-09-20 AZ英国做环境监测及全球规范组织的美国专家称： ① monitoring of non-steriles, there are no regulatory guidelines that govern environmental monitoring of non-steriles. ② However, the FDA does expect to see some level of monitoring in these areas. ③ I would like to refer you to the Q&C Manual guideline 8-G41-2M "Environmental Monitoring" section 5.3 monitoring for non classified areas. ④ The key is to not classify these areas. The areas should be designed with proper air flow and if possible to be able to meet class 100,000. The guideline states that some level of monitoring should be performed based on a risk assessment of the areas. ⑤ Typically it is just viable particulate air monitoring. Some level of surface monitoring should be conducted to show that the cleaning program is working. Non-viable particulate monitoring is not required if the areas are not classified.
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FDA对洁净区的设置
① FDA建议，整个无菌灌装室可设定为100级
（ISO5，企业在灌装间满布高效过滤器）
② 无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态1万
级（ISO 7）
③ 企业可将此区域设为1000级（ISO6） ④ 次重要的区域，如设备清洁，则可为10万级
（ISO8）
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美国的洁净度标准
可见：洁净厂房的洁净度按尘粒划分，在209E 及 ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标
美国制药行业的洁净区标准收载入USP <1116> 在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求
除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区 有气流组织＋风速的要求 悬浮粒子动态连续监控的要求 须对浮游菌、沉降菌、表面微生物监控
LAF-天花板
操 作 人 员
工艺
-灌装 -传输
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中级隔离系统-2
• RABS
– 工艺操作被PC-聚碳 酸酯组成的帘膜-墙/ 门所保护 – 只有应急才能打开 – 开门必须有记录 – 通常通过手套管操作 – 物料通过物料口进 – 对层流的干扰须作解 释 – 以B级作为背景
D

3500000
20000
不作规定
不作规定
A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值） 级别分动态及静态；5μm ：<1 应视作不检出；2005年9月21日修改，考 虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为<20个/ m3
应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定
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洁净区悬浮粒子分类系统对照表
美国 美国 （GMP） （209E） （习惯分类） WHO A B C D M3.5 M3.5 M4.5 M6.5 100 100 10 000 100 000
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洁净等级和洁净空调
-对无菌万级及非无菌药品的洁净要求
资料整理:金田科瑞
提出的问题
系统地讲解一下国内所谓的“无菌万级 区” 的管理 介绍美国、欧盟的洁净区分级管理
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国内外洁净区标准研讨
注：（a）表中各数值均为平均值。 （b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。
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WHO GMP 2002 微粒标准
静态 动态
级别
最大允许粒子数/m3
0.5-5.0μm >5.0μm 0 0 2 000 20 000 3 500 3 500 350 000 3 500 000
– 高级标准
• ISOLATOR（全隔离操作器）
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初级隔离系统-1
聚碳酸酯的 可开启门 控制工艺周 围的层流 正常操作通 过手套管
• LABS
• 工艺操作被PC-聚碳 酸酯组成的帘膜-墙/ 门所保护
– – – – 必要时可将门帘打开 通常通过手套管操作 减少对层流的干扰 以B级作为背景
欧盟 GMP 2002 微生物指标
级别 微生物污染限度参考标准(a) 空气样 沉降碟 接触碟 (90mm) (55mm) cfu/m3 cfu/4小时(b) cfu/碟 1 1 1 10 100 200 5 50 100 5 25 50 5指手套 cfu/手套 1 5 － －