≥ 0.5µm 粒子数/ 粒子数 ft3 0.283 1.00 2.8 10.0 28.3 100 283 1 000 2 830 10 000 28 300 100 000 28 3000
电 子 工 业
M1 M1.5 M2 M2.5 M3 M3.5
制 药 工 业
M4 M4.5 M5 M5.5 M6 M6.5 M7
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我国GMP与国际间差距
中外GMP篇幅比较（中文字数） 篇幅比较（中文字数） 中外 篇幅比较
分类 WHO GMP EU GMP FDA CGMP 中国GMP 中国 通则 2.6 ~2 ~2 0.74 无菌药品 ~ 1万 万 ~ 1万 万 7万 万 0.15万 万 小计 3.6万 万 ~3万 万 ~9万 万 ~1万 万
中文字数用计算机统计，欧盟 中文字数用计算机统计，欧盟GMP通则不包括原料药 通则不包括原料药 显而易见，我国《规范》 显而易见，我国《规范》篇幅过短
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FDA 无菌药品GMP指南
行业指南 无菌制造工艺生产 无菌药品的CGMP 无菌药品的 5万字 万字
行业指南 人用药厂及兽药厂上报 灭菌工艺验证指南 2万字 万字
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WHO GMP-2002 说明-2
A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无菌连接的区域 级区：高风险作业局部区域， 级区 灌装区、 层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.45±20％m/s（指导值）。 。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为 ± ％ （指导值）。 B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来 、 、 换气次数应根据房间的大小 换气次数应根据房间的大小、 决定。每一洁净室换气次数不低于20次 小时 小时， 决定。每一洁净室换气次数不低于 次/小时，通常应使用合适的高效过 滤器并有良好的气流方式。 滤器并有良好的气流方式。 指标中用0.5-5.0µm，因接近5µm的大微粒占的比例比较小，对测试数据 ，因接近 的大微粒占的比例比较小， 指标中用 的大微粒占的比例比较小 影响不大，总体上看， 影响不大，总体上看，WHO还是低于欧洲标准 还是低于欧洲标准
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欧盟标准的四大难点
① ②
③ ④
A区的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得检出微生物（指标< 区的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得检出微生物（指标 区的浮旅游菌 1） ，而WHO则允许有 个菌，其它 、C、D级别指标相同。 则允许有3个菌 级别指标相同。 ） 则允许有 个菌，其它B、 、 级别指标相同 欧盟要求： 除有充分理由，例如活病毒疫苗的灌装外， 区的微粒应 欧盟要求： …除有充分理由，例如活病毒疫苗的灌装外，A区的微粒应 连续监控或频繁取样。建议B区也采用类似的系统 连续监控或频繁取样。建议 区也采用类似的系统 … 。这类体系通常需 要专用的粒子计数仪； 要专用的粒子计数仪；…A区监控的频率应足以保证检出所有的干扰及瞬 区监控的频率应足以保证检出所有的干扰及瞬 时发生的事件，一旦发生偏离常规时，即启动报警系统； 时发生的事件，一旦发生偏离常规时，即启动报警系统；WHO无此要求 无此要求 。 冻干…无菌灌装的小瓶在完成轧盖前，尚没形成完整的密封系统。 冻干…无菌灌装的小瓶在完成轧盖前，尚没形成完整的密封系统。因此 应在A级保护下直到轧盖完成 级保护下直到轧盖完成。 ，应在 级保护下直到轧盖完成。 培养基模拟灌装试验标准提高。 培养基模拟灌装试验标准提高。 欧盟与WHO的其它内容：几无差别。 的其它内容： 欧盟与 的其它内容 几无差别。
A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值） 级风速为： 级风速为 （指导值） 级别分动态及静态； 应视作不检出； 日修改， 级别分动态及静态；5µm ：<1 应视作不检出；2005年9月21日修改，考 年 月 日修改 虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为<20个/ m3 虑光散射及电子噪声等可能误报， 个 应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对 级区也连续测定 应对 级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定 级区的空气粒子进行连续测定
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FDA CGMP-2004-09-摘录
指无菌产品、 关键区 指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的 环境区域。 环境区域。 在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流方 在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流方 式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。 式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况 下，风速在 27 m/min (1 ± 20％ ) ，即0.45 m/S (1 ± 20 ％ ％ )就已足够 。 就已足够 多粉尘操作或设备结构干扰层流， 多粉尘操作或设备结构干扰层流，风速还需加大 FDA recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system 远程空气粒 子监控系统（ 摘录） 子监控系统（CGMP摘录） 摘录
＜3 5 － －
区的微生物指标均为＜ ① WHO的A区的微生物指标均为＜3 个菌 的 区的微生物指标均为 欧美的标准均为＜ ， ② 欧美的标准均为＜1，意在不得检出
③ 最难点是操作人员手套及工作服
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国际GMP对洁净度基本要求
a) 强调动态监控，标准与产品质量直接相关 强调动态监控， b) 关键区（高风险区）有风速及气流组织要求 关键区（高风险区） c) 对关键作业采用双重安全措施 B＋A 级 ＋ d) 欧盟和 欧盟和CGMP指南中，关键区微生物不超 指南中， 指南中 1CFU/m3，其实是不得检出，这是无菌药品生产 其实是不得检出， 企业实际执行的标准。 企业实际执行的标准。
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FDA对洁净区的设置
①
FDA建议，整个无菌灌装室可设定为100级（ISO5，企业在灌 建议，整个无菌灌装室可设定为 级 建议 ， 装间满布高效过滤器） 装间满布高效过滤器） 无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态1万级（ 无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态 万级（ISO 7） 万级 ） 企业可将此区域设为1000级（ISO6） 级 企业可将此区域设为 ） 次重要的区域，如设备清洁，则可为 万级 万级（ 次重要的区域，如设备清洁，则可为10万级（ISO8） ）
② ③ ④
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美国的洁净度标准
可见：洁净厂房的洁净度按尘粒划分， 可见：洁净厂房的洁净度按尘粒划分，在209E 及 ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标 标准中， 标准中 均无风速、 美国制药行业的洁净区标准收载入USP <1116> 美国制药行业的洁净区标准收载入 在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求 年 月无菌工艺指南中有层流的要求 除悬浮粒子及微生物指标外， 除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区 有气流组织＋ 有气流组织＋风速的要求 悬浮粒子动态连续监控的要求 须对浮游菌、沉降菌、 须对浮游菌、沉降菌、表面微生物监控
EEC （GMP） ） A B C D
A B C D
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USP28 <1116> 引用了 209E、ISO对洁净级别划分标准
范围 国际制(公 国际制 公)
级 别 名 称 美国惯用(英 美国惯用 英) － 1 － 10 － 100 － 1 000 － 10 000 － 100 000 － 粒子数 /m3 10.0 35.3 100 353 1 000 3 530 10 000 35 300 100 000 353 000 1000 000 3 530 000 10 000 000
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欧、美无菌药品GMP CGMP 无菌药品 7万字（5万+2万） 万字（ 万 万 万字 欧盟无菌药品 ~ 1万字 万字 2005-09-21有增补版，与 有增补版， 有增补版 FDA2004-09标准已经一致 标准已经一致 中国无菌药品 0.15万字 万字 无菌万级的由来 对非无菌药品的环境要求
国内外洁净区标准研讨
欧、美和WHO标准回顾 美和 标准回顾
基本概念 标准介绍 发展趋势 非无菌药品
我国现有标准的误区
万级无菌 更衣室
HVAC-检漏和风速测试 检漏和风速测试
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级别、定义及概念
英制标准中把1立方英尺中直径 英制标准中把 立方英尺中直径≥0.5µm 的 立方英尺中直径 微粒数作为洁净级别的级别， 微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每 级 立方英尺中的粒子数有100个。 立方英尺中的粒子数有 个 1米 = 3.28英尺 米 英尺 1米3 = 35.29英尺3 米 英尺 公制级别以立方米中微粒对数命名， 公制级别以立方米中微粒对数命名，如M3.5 相当于英制中的100级 相当于英制中的 级
USP28 <1116> 洁净级别标准表 浮游菌 cfu/m3 <3 < 20 < 100
区域 关键区 M3.5 控制区 M5.5 控制区
级别 100 10 000 100 000
表面菌* 表面菌 <3 <5 < 10 地 －
手套* 手套 <3 < 10 －
衣服* 衣服 <5 < 20 －
药典标准中有关键区提法。 药典标准中有关键区提法。 FDA无菌制造工艺生产的无菌药品 无菌制造工艺生产的无菌药品CGMP指南要求：关键区正常情况 指南要求： 无菌制造工艺生产的无菌药品 指南要求 不得检出菌。 不得检出菌。 表中均为动态；关键区指标包括地面； 接触碟或擦拭法 表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm2
欧盟无菌药品GMP附录 附录 欧盟无菌药品