EMA对基因毒性杂质分类
EMA对基因毒性杂质的指导原则适用于上市申请 和临床研究。
一、有足够实验数据的阈值
对于有足够的（实验性的）数据来支持阈值界定 的基因毒性杂质：可参考“Q3C Note for guidance on impurities: Residual Solvents” 中2级溶剂的规定，计算出了一个“允许的日摄入 量（PDE—permitted daily exposure）”
参考法规
EMA：2006年率先颁布《基因毒性杂质限度指南》，于 2007年1月1日证实实施。该指南为限制活性物质中的基 因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法
ICH：2006年，Q3A(R2)step4 vision“新原料药中的杂 质”
FDA：2008年12月，Guidance for industryGenotoxic and carcinogenic impurities in Drug substances and products: Recommended approaches.介绍了欧盟和ICH的控制方法。原料药和制 剂中的基因毒性杂质生成的预防办法；上市申请和临床研 究申请的可接受限度。
但是这些方法都需要有足够的长期致癌性研究数 据。
TTC用于计算未做研究的化学物质的接触量，这些化 学物质不会有明显的致癌性或者其他毒性。
定义
基因毒性杂质：是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致 突变和致癌作用的物质。
常用缩写
1、PGLs (potentially genotoxic impurities有潜在基 因毒性的杂质) 2、GTLs (genotoxic impurities基因毒性杂质) 风险：（体内）基因毒性物质在任何摄入量水平上对DNA 都有潜在的破坏性，这种破坏可能导致肿瘤的产生。但不 能说“不存在明显的阀值，或是任何的摄入水平都具有致 癌的风险”。
TTC是一个风险管理工具，它使用的是概率方法。所以 TTC不能被理解为绝对无风险的保障。
TTC
意思是：假如有一个基因毒性杂质，并且我们对 它的毒性大小不了解，如果它的每日摄入量低于 TTC值，那么，该基因毒性杂质的致癌风险将不 会高于100000分之一的概率。
某些特定情况，TTC值高于1.5μg/day也是可以 接受的。比如药物的短期接触，即治疗某些声明 预期在5年以下的某些严重疾病，或者这种杂质是 一种已知物质，人类在其他方式上对它的摄入量 会更高（比如在食品上）。这个需要根据实际情 况再进行推算。
基因毒性杂质 （Genotoxic Impurity)
欧盟公布的药品评估十大缺陷中，Top 4为基因毒性杂质。 要求对杂质的潜在基因毒性杂质进行具体的讨论，并作为 总体杂质讨论的一部分。
常见的基因毒性物质：
苯并芘、黄曲霉素、亚硝胺
化疗药物的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性 所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等
引入一个 新观点： 确定一个 可接受其 风险的摄 入量
TTC
可接受其风险的摄入量一般被定义为Threshold of Toxicological Concern (TTC)。
具体含义为：1.5μg/天的TTC值。 相当于人每天摄入1.5μg的基因毒性杂质，被认为对于大
多数药品来说是可以接受的风险（使人一生的致癌风险小 于100000分之一，现实生活中人一生得癌症的概率四分 之一）。按照这个阈值，可以根据预期的每日摄入量计算 出活性药物中可接受的杂质水平。
应该有合理的分析方法去检测和量化这些杂质的 残留量。
毒理学研究
为一个不存在阀值的基因毒性致癌物定义一个安 全的摄入量水平（零风险观点）是不可能的，并 且从活性药物成分中完全的除去基因毒性杂质经 常是很难做到。这样就要求我们建立一个可接受 的风险水平，例如对一个低于可忽略风险的每日 摄入量进行评价。
如果在合成路线、起始物料方面没有更好选择， 则需要提供一个正当的理由。即物质中能引起基 因毒性和致癌性的结构部分在化学合成路线上是 不可避免的。
加入基因毒性杂质被认为是不可避免的，那么应 该采取技术手段尽可能的减少基因毒性杂质在产 品中的含量，使其符合安全的需要或使其降低到 一个合理的水平。对于活性中间体、反应物、以 及其它化合物的化学稳定性都应进行评估。
氨基糖甙类抗生素：大剂量、长期使用会引起耳毒性；特 别敏感患者，仅使用一次或短期使用，就出现了听力受损。 研究表明，这些患者的一个基因上有一点（mtl555G） 与别人不同，这使他们对氨基糖甙类药物耳毒性的易感性 大大增加。
目录
基因毒性杂质定义及风险 可接受风险的摄入量（TTC阈值） EMA对基因毒性杂质的指导要求 判断是否为基因毒性杂质 决策树 Q&A
特别是对于某些化合物，它们可与非DNA靶点进 行反应，或一些潜在的突变剂，在与关键靶点结 合之前就失去了毒性。由于缺乏支持基因毒性阈 值存在的有力证据，而使得我们很难界定一个安 全的服用量。
可接受风险的摄入量
是否可以做 个这Байду номын сангаас的试 验：剂量从 低到高，对 基因毒性杂 质影响性进 行线性推断？
生物系统的纠错功 能使试验不具备可 行性。
新药合成、原料纯化、储存运输（与包装物接触）等过程 都可能产生基因毒性杂质
可接受风险的摄入量
对于那些可以与DNA进行反应的化合物，由于在 较低剂量时机体自身保护机制可以有效的运行， 按照摄入量由高到低所造成的影响进行线性推断 是很困难的。目前，对于一个给定诱变剂，很难 从实验方面证实它的基因毒性存在一个阈值。
二、无足够实验依据的阈值
没有足够的（实验性的）证据来支持阈值界定的 基因毒性杂质的可接受剂量评价应该包括药学和 毒理学的评价。一般来说，如果不可能避免毒性， 那么药学的评价措施应该以尽可能低的控制水平 为指导。
药学研究
应根据现有处方和生产技术，提供生产方法的合 理性。申请人应该指明涉及到的所有具有基因毒 性或有致癌性的化学物质，如所用试剂、中间体、 副产品等。实际生产中应尽量避免使用该类物质。