一、 青霉素 及 半合成青霉素类
素
青霉素类、
（重点） 青霉烯类
O N
O代 S
S s
2- 烯
S s N
C代S
氧青霉烷类
N
O
oO
碳青霉烯类 O
c
N O
3
（一）天然青霉素（247页）
青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素的总称。天然 青霉素主要有五种，临床常用的是青霉素G和青霉素V。 名 称 作用特点 药动学特点 青霉素G 强抗G（+）菌 、毒性低； 不稳定、口服效差 易耐药、易过敏 吸收少 同上。作用较弱 耐酸，口服吸收好 血有效浓度维持时间长。 吸收好、血药浓度较高
青霉素V
青霉素X
同上
青霉素N
对G（-）菌作用较强
口服吸收差
4
名
称
取 代 基（多为苄基的衍生物）
CH3-NHCO
构 效 特 点
G
•
O o
苄基，G（+）——强效
（窄谱）
V
CH3
α-碳-吸电子基 — 耐酸
（可口服）
青
霉 素 N
HOOC
极性基团（氨基）— 广谱
NH2
（G（-）菌）
CH 3
X
•
HO HO
对-羟基（酚甲基）— 高血浓度
官 能 团——2α-羧基 及 双酰胺结构 （β-内酰胺环 和 6 β -酰胺链）。 立体结构——手性碳（2S，5R，6R）、环不共平面。 理化性质： 呈酸性（pKa2.65~2.7)，不溶于水。 临床用其钠盐或钾盐，以增强其水溶性。 （钠盐的刺激性较钾盐小）。 室温下其水溶液不稳定， β-内酰胺易开环、 分解。 7 （分解产物参见244页） （失效）
④ 结构特征：母核结构—青酶烷酸（双环结构）
化学结构、立体结构 （β-内酰胺环 并 氢化噻唑环），
二环的张力都比较大，加之青霉素结构中β-内 酰胺环中羰基与 氮原子上的孤对电子不能形成共扼（呈半开书状），其稳定性 极差，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂， 导致青霉素失效并产生致敏物。
细菌细胞壁 具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损， 则细菌便膨胀、变形、破裂、自溶而死亡。 细菌细胞壁的生物合成分为三个阶段： 胞浆内粘肽前体（N-乙酰胞壁酸）的形成、 胞浆膜粘肽的合成、 胞浆外粘肽的交联。
该类药物能抑制转肽酶的转肽作用，对粘肽的交联 6 过程具有阻断作用，，使细胞产生缺损，导致细菌死亡。
②
耐酶青霉素：
在侧链酰胺上引入体积较大的基团，降低了与酶活性中心的 适应性，干扰细菌产生的β-内酰胺酶与药物的作用。 甲氧苯青霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶，可用于耐药 金葡萄引起的感染。前者口服吸收差，须注射给药；后者耐酸可 口服。异丙萘青霉素，对β-内酰胺酶比乙氧萘青霉素更稳定，作 用持久，并可抑制某些革兰阴性菌。 苯甲异恶唑类不仅耐酶，还能耐酸，抗菌活性也增强。 侧链取代基 药物名称 苯唑西林 （248页） 奈夫西林 异丙西林 N 甲氧西林 (249页） O
C H3
O
CH 3
10
③ 广谱青霉素：
青霉素N（NH2-侧链）对革兰阳性菌的作用远低于青霉素，对 革兰阴性菌的效用则优于青霉素，进一步研究发现： 侧链氨基是抗G（-）菌的重要基团。 在青霉素G侧链羧基的α位引入氨基（氨苄西林），改变了子的 极性，使其更容易透过细菌细胞膜，扩大了抗菌谱，（广谱） 。于是合成大量的广谱半合成青霉素（氨苄西林的衍生物： 参见252页）。 用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄西林或磺苄 西林，其对绿脓杆菌和变形杆菌有较强的作用。 代表药物：氨苄西林，阿莫西林、苯唑西林。
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2、半合成青霉素
①
解决三大问题： 不耐酸、不耐酶、窄谱过敏。
耐酸青霉素： 侧链具有吸电子基团，具有耐酸活性——可口服
O H R CH CO 3
侧链Cα-取代基 H CH3 CH2CH3
药物名称 青霉素V 非奈西林 丙匹西林
上述耐酸青霉素，酰胺侧链的α-碳上都具有吸电子基， 由于吸电子基（氧原子）的诱导效应，阻碍了电子转移， 不易开环、分解，故对酸稳定（口服青霉素）。 9
252页 250页 248页
11
3、青霉素水解示意图
青 霉 素 强酸 青 霉 酸 碱 酶 （A 环 开） -CO2 青霉噻唑酸 弱酸（PH4） 青霉二酸
青霉醛酸 青霉胺 -CO2 青 霉 醛
青 霉 胺
参考书：“药物化学”尤启东主编
462页
12
C-X杂键断裂：
②
①Leabharlann ① 任何条件下首先断裂的键位（β-内酰胺键）。 ② 任何条件下分解的最终产物是青霉胺和青霉醛。 ③ 稀酸条件下侧链羰基氧首先对β-内酰胺环羰基碳作亲核进攻， β-内酰胺环破裂。侧链引入吸电子基可阻止环裂解。 13 ④ 开环的中间体自身聚合成高分子聚合物（内源性过敏原）。
（口服吸收好）
三苯甲基
（二苯苄基）
大位阻基团 ——耐酶（半合成）
5 （抗耐药）
1. 天然青霉素
青霉素G
① 作用特点：杀菌力强，毒性低。窄谱、耐药性。有过敏反应。 例 如 ： 过敏性休克发生率约为0.4／万~4／万， 死亡 率约为 0.1／ 万。 ② 耐 药 性： 细菌酶促青霉素分解失效 等。 （参见242页） ③作用机制：抑制细菌细胞壁的合成。靶点：粘肽转肽酶。
青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种： 外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白 多肽类杂质；
过敏原
内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程 中β- 内酰胺环开环自身聚合后， 引入 的青霉噻唑类等高聚物杂质，
控制杂质含量就可以控制过敏反应的发生率。
青霉素的过敏原
青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种： 外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白 多肽类杂质；
过敏原
内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程 中β- 内酰胺环开环自身聚合后， 引入 的青霉噻唑类等高聚物杂质，
控制杂质含量就可以控制过敏反应的发生率。
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青霉素的过敏原
⑤ 青霉素的缺点
对酸性水溶液不稳定，只能注射给药，不能口服。 对碱性水溶液不稳定（成盐反应须十分小心进行），须做成粉针剂。 抗菌谱较窄，对革兰阴性菌的疗效差。 在使用过程中，细菌易产生耐药性。 有严重的过敏性反应（休克）。 为了克服青霉素的诸多缺点，自20世纪50年代开始，人们 对青霉素进行结构修饰。成功地解决了青霉素的不耐酸、不耐酶 和抗菌谱窄的问题，在口服、广谱、耐酶等半合成青霉素研究上 取得重大进展。