终产品控制：在原料药标准中采用合适的方法对 相关的杂质进行检验，达到可接受的限度
法对原材料，起始物料或者中间体的相关杂质进行 检测，或就生产过程的控制，同时确认这种控制方 法能够保证原料药的杂质水平在可接受的限度以下
工艺相关杂质的
控制
中间控制+终产品控制：采用合适的方法对原材料， 起始物料或者中间体的相关杂质进行检测，或进行 生产过程的控制，使终产品杂质达到可接受的限度
PhRMA：美国药品研究和制造商协会 EMA：欧洲药品管理局 FDA：美国食品药品管理局 ICH：人用药品注册技术国际协调会议
一
遗传毒性杂质的控制-法规指南
ICH M7—评估和控制药物中的DNA反应性（致突变性）杂质以限制潜在的致癌 风险，商业计划书(2010)，意见书。
研发期间和上市申报期间的
新原料药和新制剂；已上市
一
遗传毒性杂质的控制-法规指南
PhRMA意见书
EMA指南
遗传毒性杂 质控制指南
FDA行业指南
ICH M7
PhRMA：美国药品研究和制造商协会 EMA：欧洲药品管理局 FDA：美国食品药品管理局 ICH：人用药品注册技术国际协调会议
一
遗传毒性杂质的控制-法规指南
EMA指南—遗传毒性杂质限度指南(2006) 。 FDA行业指南—原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质：推荐方法(2008)。
线性外推至可能性为 十万分之一
简单采用 TD50 值 除以五万
根据致癌效应数据库，环氧乙烷的 TD50 为 21.3mg/kg 体重/天（大鼠）和 63.7mg/kg 体重/ 天（小鼠）。在计算可接受摄入量时，采用了较低的大鼠值（即更保守）。计算 十万分之一概率致癌剂量，将该值除以 50,000： 21.3mg/kg÷50,000 = 0.42μg/kg.计算
这个概念的一个 例外是强 效致癌物 黄曲霉素类、 N- 亚硝基物 和偶氮类化合物
一
PhRMA意见书
类型 1
遗传毒性杂质的控制-法规指南
遗传毒性杂质的分类 特征 认证策略
已知具有毒性（致突变性）和致癌 去除杂质。如不可能，则建立基于分期 TTC 概念的 性的杂质 ADI限量指标
2
如果已建立阈值相关机理，则实施 PDE( 允许日暴露 已知具有毒性（致突变性）的杂质， 量 ) 方法。如果未建立阈值相关机理，则根据 TTC 定 但未知其是否具有致癌可能性 义每日允许摄入量 含有 警示结构 ，与 API 及未知的潜 根据TTC演算出潜在的每日允许摄入量。测试杂质的 在遗传毒性（致突变性）结构无关 DNA直接反应性，之后归入第2或第5类
5
质量标准制订阶段
6
稳定性研究阶段
二
1
特点 原则
手性异构体杂质的控制-研究控制
在原料药制备工艺研究时，应根据手性中心的引入方式，采取有效的过程控制手段，严 格控制手性原料与每步反应产物的光学纯度。 在研究与制备过程中需要随时关注手性中心的变化，并控制其光学纯度。 对所有的手性原料与试剂均应控制其光学纯度，引入手性中心后的各反应中间体也应结 合反应机理，对可能产生的立体异构体杂质进行有效的分离、控制。这样就能与终产品 的质量控制相结合，达到全面控制产品光学纯度的目的。 起始物料引入 不对称合成 对不对称反应机理、条件和立体选择性的充 分了解； 对工艺条件进行优化筛选； 对毒性较大的催化剂进行残留控制 消旋体的拆分 选用纯度尽可能高的手性试剂； 尽量纯化与拆分剂得到的非对映异构体，必
潜在遗传毒性杂质 具有遗传毒性警示 结构的杂质，但并
虑诱发该变化的机
制
未经实验测试模型
验证
(Ames) 试 验 ） ，
证实具有遗传毒 性的杂质
致突变性 致癌性
一
遗传毒性杂质的控制-法规指南
PhRMA意见书
EMA指南
遗传毒性杂 质控制指南
FDA行业指南
ICH M7
PhRMA：美国药品研究和制造商协会 EMA：欧洲药品管理局 FDA：美国食品药品管理局 ICH：人用药品注册技术国际协调会议
对可能存在于原料药中的潜在杂质进行评估，以确定是否需要对其潜在诱变性进行进一步评估。 潜在杂质按照理论推测在生产过程中可能引入或产生的杂质。其在新原料药中可能存在，也可 能是不存在的。可以包括起始物料、试剂和从起始物料到原料药合成路线中的中间体
一
ICH M7
分类 1
遗传毒性杂质的控制-法规指南
根据诱变性和致癌性及其控制措施对杂质分类 定义 已知诱变致癌性 措施 控制不高于化合物可接受限度
杂质阈值与暴露时间关系表 暴露时间 杂质阈值 （µg/天） <14天 120 14天-1个月 60 1-3个月 20 3-6个月 10 6-12个月 5 >12个月 1.5
注：黄曲霉素类、N-亚硝基物和偶氮类化合物，不适用TTC方法
一
（TD50）
遗传毒性杂质的控制-法规指南
啮齿动物致癌效应数据
化合物的可接受摄入值
ICH M7 -原料药和制剂杂质评估
实际存在和可能存在的杂质是可能在新原料药合成和存贮过程、生产过程中生成。
杂质评估可以分为两个阶段：
已被鉴定的实际存在的杂质应考虑其潜在诱变性； 原料药中超出 ICH Q3A 报告阈的杂质。 最大日剂量 2 克/ 天 > 2 克/ 天 报告阈值 0.05% 0.03% 鉴定阈值 0.10% 或每天摄入1.0 mg (取阈值低者) 0.05% 界定阈值 0.15%或每天摄入1.0 mg (取阈值低者) 0.05%
物料特性控制 控制策略 指从现行产品
原料、起始物料、中间体、试剂、溶剂 和内包材
设施和设备操作条件控制 生产工艺设计中的控制 中控 原料药和制剂控制
中控检测 工艺参数
和工艺知识中获
得的，保证工艺性能 和产品质量的一套有计 划的控制方法。
一
ICH M7
遗传毒性杂质的控制-法规指南
中间控制：基于对工艺的认识，采用合适的分析方
应注意确证手性药物分子的绝对构型，对各手性中心的绝对构型是 R还是S（或其它的 绝对构型表示方式）均应确证清楚。对于单一的立体异构体，只需确证该分子中各手 性中心的绝对构型；而对于立体异构体的 混合物，则需要对各立体异构体的绝对构型
立体专属性方法严控起始物料的光学纯度；
根据后续反应机理，充分分析后续反应是否会影响
手性中心，必要时优化工艺路线。
要时，可采用制备色谱。
二
2
原则
手性异构体杂质的控制-研究控制
在结构确证时，需根据化合物本身的结构特点，并结合其制备工艺、结构确证用对照品 及文献数据等已有的研究基础，选择合适的方式来证明该药物的绝对构型；
一
遗传毒性杂质的控制-法规指南
PhRMA意见书 —测定、检验和控制药物中特定潜在遗传毒性杂质的基本原理(2006)。
分期TTC（毒理学关注阈值）
遗传毒性杂质的分类
一
PhRMA意见书
遗传毒性杂质的控制-法规指南
分期TTC
可以根据剂量和临床试验的 持续时间对其进行调整，使 得剂量增加时TTC降低，持 续时间较短时TTC提高
一
ICH M7
遗传治疗天数”； 纵轴为“治疗天数内给药剂 量（μg/人/天）”； 实线为“根据10 万分之一患 癌风险计算所得剂量”；虚
线为“所拟可接受剂量”。
特例：病情严重、降低生命期 望、发病迟但长期疾病，或其 它治疗方法有限的情况。
一
ICH M7
遗传毒性杂质的控制-法规指南
2
根据分类建立不同的杂质认证策略。确定 致癌可能性的信息来源于文献，由遗传毒性 药品中每个杂质的潜在遗传毒性或建立允 试验的实验数据所得，例如 Ames 试验。文 许的指标限量 件中对每个类型的认证均作了详细的说明
3
建立基于每日允许摄入量(ADI)和TTC概念 原料药和成品药中可接受含量的测定是基于 的杂质限量原料药和成品药中可接受含量 认证和风险评估 的测定是基于认证和风险评
人类每日总摄入量： 0.42μg/kg×50kg 体重 = 21.3μg/人/天。因此，永久性每日服用
21.3μg 环氧乙烷对应理论致癌风险为十万分之一是环氧乙烷作为药品中的杂质时可接 受的摄入值。
一
遗传毒性杂质的控制-法规指南
PhRMA意见书
EMA指南
遗传毒性杂 质控制指南
FDA行业指南
ICH M7
含有与API母体相关的警示结构 测试 API 的遗传毒性，如结果为阴性，将其定为普通 杂质
3
4
5
无警示结构或有充分证据证明无遗 根据普通杂质指南建立限量指标 传毒性
一
PhRMA意见书
步骤
遗传毒性杂质的控制-法规指南
杂质评估策略 举措 备注
1
在母化合物和预期杂质中鉴定警示结构， 这需要科学审视合成路径以识别可能引起担 并将杂质按五分类法分类 忧的化合物，包括工艺杂质、试剂和中间体
药物的批准后申报；之前已 批准上市的制剂中的同样原 料药生产的另一制剂新上市 申报。 生物/ 生物技术制品、肽类、寡核苷酸、 放射药物、发酵产品、草药制品和动
适用
不适用
物或植物来源的粗品；指南ICH S9中
所定义的晚期癌症指征用原料药和制 剂；药品本身在治疗浓度下就具有基 因毒性
一
遗传毒性杂质的控制-法规指南
4
5
一
ICH M7
遗传毒性杂质的控制-法规指南
单个杂质的可接受摄入量 治疗期 日总摄入量（μg/天） ≤1 月 120 >1-12 月 20 >1-10 年 10 >10 年到终生 1.5
多个杂质的可接受摄入量
治疗期 日总摄入量（μg/天）
≤1 月 120
>1-12 月 60
>1-10 年 30