关于化学生物学研究前沿进展的综述
姓名：陶宗学号：16010601001 导师：王海华教授
摘要
作为化学领域的一门新兴二级学科，化学生物学已经成为具有举足轻重作用的交叉研究领域，是推动未来生命和化学学科发展的重要动力。
本文对近几年来我国化学生物学领域取得的突出进展加以归纳和介绍: (1)基于小分子化合物及探针的研究。
利用有机化学手段，通过设计合成一系列多样化的小分子化合物，以这些探针为工具深入开展了细胞生理、病理活动的调控机制、细胞关键信号转导通路及重要靶标、抑制剂和标记物的发现、基于金属催化剂的活细胞生物分子激活等方面的研究；(2)以化学生物学技术为手段，着重发展了针对蛋白质、核酸和糖等生物大分子的合成、特异标记与操纵方法，用以揭示这些生物大分子所参与的生命活动的调控机制；(3)采用信号传导过程研究与靶标发现相结合，以实现“从功能基因到药物”的药物研发模式，发展了药物靶标功能确证与化合物筛选的联合研究策略；(4)以化学分析为手段，发展了在分子水平、细胞水平或活体动物水平上，获取生物学信息的新方法和新技术。
这些研究成果极大地推动了我国化学生物学的进步。
关键词：化学生物学; 小分子探针; 生物大分子标记; 信号转导; 药物靶标
近年来，化学生物学已经成为具有举足轻重作用的一门新兴交叉学科，是推动未来生命科学和生物医药发展的关键研究领域。
通过充分发挥化学和生物学、医学交叉的优势，化学生物学的研究具有重要的科学意义和应用前景，能够深入揭示生物学新规律，促进新药、新靶标和新的药物作用机制的发现，造福于人类的健康事业，推动社会经济发展。
在化学生物学的发展过程中，相继出现了如组合化学、高通量筛选技术、分子进化等一系列新技术和新方法，为化学与生物学、医学交叉领域的研究注入了新的内涵和驱动力。
近年来，化学生物学家以小分子探针为主要工具，对细胞生命现象，尤其是细胞信号转导过程中的重要分子事件和机理进行了深入的研究。
与此同时，化学生物学在与包括生物化学、分子生物学、结构生物学、细胞生物学等领域的交叉合作越发深入，研究优势越发明显，这也推动了化学、医学、药学、材料科学和生物学科相关前沿的探索研究。
以下对近两年来我国化学生物学领域取得的突出进展进行大致的归纳和介绍。
1 基于小分子化合物及探针的研究
1.1 以小分子化合物为探针，深入研究细胞生理、病理活动的调控机制
自吞噬(autophagy)是细胞内的一个重要降解机制。
中国科学院上海有机化学研究所马大为和美国哈佛大学袁鈞英合作，发现spautin-1可以特异性地抑制泛素化酶USP10和USP13，进一步促进了VPS34/P13复合物的降解，导致特异性地抑制自吞噬。
他们发现USP10和USP13作用于VPS34/P13复合物的亚单位Beclin-1，Beclin-1是一肿瘤抑制剂，调控P53的水平。
他们的发现提供了一个蛋白去泛素化调控P53和Beclin-1的水平、抑制肿瘤的新机制[1]。
1.2 若干细胞关键信号转导通路的研究
李林发现了NC043和中国科学院昆明植物研究所郝小江发现了天然产物S3类似物HLY78两个全新的调节Wnt信号途径的小分子。
1.3 重要靶标、抑制剂和标记物的发现
陈国强等在前期发现从腺花香茶菜中提取的腺花素(Adenanthin)能够诱导白血病细胞分化的基础上，成功地捕获了它在细胞内的靶蛋白——过氧化还原酶(peroxiredoxin)I/II，并依此阐释了白血病细胞分化的新机理[2]。
1.4 天然产物分子的生物及化学合成
谭仁祥等通过研究发现了螳螂肠道真菌(Daldinia eschscholzii)产生的结构全新的Dalesconol类免疫抑制物及其独特的“异构体冗余现象”。
在此基础上，发现Dalesconol 类免疫抑制物是由不同的萘酚通过酚氧游离基耦合产生的，同时发现其“异构体冗余现象”很可能源于真菌漆酶引致的关键中间体优势构象[3]。
1.5 金属催化剂在活细胞及信号转导中的应用
利用化学小分子在活体环境下实现生物大分子的高度特异调控是化学生物学领域的前沿热点问题之一。
作为生物体内含量最多的一类生物大分子，蛋白质几乎参与了所有的生命活动，因此“在体”研究与调控其活性及生物功能意义重大。
陈鹏课题组通过将基于钯催化剂的“脱保护反应”与非天然氨基酸定点插入技术相结合，首次利用小分子钯催化剂激活了活细胞内的特定蛋白质[4]。
2 基于蛋白质和多肽的研究
李艳梅课题组长期致力于化学合成糖肽疫苗和免疫学研究，取得了一系列成果。
现
阶段化学合成疫苗的研究主要存在两大问题: 一是需要寻找有效的特异性抗原，以区分正常组织和病变组织，二是需要寻找疫苗体系以打破免疫耐受，促进机体免疫反应。
针对第1个问题，他们以MUC1糖肽为骨架，合成了具有不同糖基化修饰的肿瘤相关糖肽抗原。
针对第2个问题，他们对疫苗进行了结构优化，通过T细胞表位、免疫刺激剂和自组装片段等策略提高免疫反应效果，设计合成了两组分疫苗、三组分疫苗以及自组装疫苗等一系列高效的疫苗，能够产生高强度的IgG抗体，同时可以通过疫苗分子调节体液免疫和细胞免疫[5-6]。
3 糖化学生物学的进展
寡糖化合物的合成是制约糖科学发展的瓶颈之一。
叶新山等利用“糖基供体预活化”策略，将添加剂控制的立体选择性糖基化方法应用于葡萄糖和半乳糖硫苷供体的糖基化反应中，实现了路易斯酸控制的高α-立体选择性糖基化反应[7]；并将该策略成功应用于伤寒Vi抗原寡糖重复片段的合成[8]。
4 核酸化学生物学的进展
随着化学、生物学和医学研究的发展和融合，现在发现大量重大疾病，如恶性肿瘤、遗传疾病等，都与核酸相关。
核酸不仅是遗传基因信息的载体，同时基因信息调控的正确与否与生命体的正常生理功能和健康与疾病有密切的联系。
而且，机体受各因素影响发生基因变异到形态学或生理功能发生病变，是一个多阶段的改变累积过程。
端粒DNA 和端粒酶与人的寿命和癌症等疾病密切相关，已成为癌症治疗的特殊靶标。
曲晓刚等[9]发现，碳纳米管可以通过稳定人端粒imotif结构来抑制端粒酶的活性，此实验结果第一次证实单壁碳纳米管(SWNT)干扰端粒功能。
这为SWNT的生物医学效应和i-motif DNA 的生物学重要性提供了新的认识。
5 分析方法和手段的进展
徐涛和徐平勇等在超高分辨率成像领域取得重要研究成果。
近期发展的超高分辨率成像技术(F)PALM/STORM能够在纳米尺度展示生物分子的精确定位，是蛋白质研究和荧光成像领域的研究热点和发展趋势。
然而，现有的荧光蛋白限制了当前(F)PALM/STORM等超高分辨成像技术的发展和广泛应用。
为了进一步完善和优化现有的超高分辨成像方法，发展具有普适性和颜色多样的新型光激活荧光蛋白(PAFPs)至关重要。
6 化学生物学的发展趋势
化学生物学经过十多年的发展正在成为一门具有自身特点和内涵的学科，将成为研究生命科学问题的重要手段及创新药物研究的重要工具。
以下就未来化学生物学发展的趋势加以展望。
6.1 药物发现的化学生物学基础
癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病、免疫疾病、病毒和病菌感染等重大疾病的药物靶标和先导化合物的开发。
6.2 纳米技术的化学生物学
发展生命调控的纳米材料，提供生命研究的功能化纳米分子工具，研究解决与重大疾病的诊断和治疗相关的问题。
6.3 蛋白质与多肽化学生物学
在分子水平上研究蛋白质与多肽分子的结构、功能及生物学、医学应用，并在研究过程中强调化学方法与化学手段的运用与创新。
参考文献
[1] J L Liu, H G Xia, M Kim et al. Cell, 2011, 147: 223-234.
[2] C X Liu, Q Q Yin, H C Zhou et al. Nat. Chem. Biol., 2012, 8: 486-493.
[3] W Fang, S Ji, N Jiang et al. Nat. Commun., 2012, 3: 1039.
[4] J Li, J Yu, J Zhao et al. Nat. Chem. 2014, 6: 352-361.
[5] H Cai, Z H Huang, L Shi et al. Angew. Chem. In. Ed., 2012, 51: 1719-1723.
[6] Z H Huang, L Shi, J W Ma et al. J. Am. Chem. Soc., 2012, 134: 8730-8733.
[7] Y Q Geng, Q Qin, X S Ye. J. Org. Chem., 2012, 77: 5255-5270.
[8] L Yang, J J Zhu, X J Zheng et al. Chem. Eur. J., 2011, 17: 14518-14526.
[9] Y Chen, K G Qu, C Q Zhao et al. Nat. Commun., 2012, 3: 1074(DOI: 10. 1038/ncomms2091).。