RAS
MAPK
精品课n件ucleus
mTOR
Protein sythesis
ER target gene transcription
ER ERE
Proliferatio n Survival Invasion
Anti-Estrogen therapy leads to RTKs
activation Growth factor
乳腺癌内分泌治疗耐药机制 及临床应对
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临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战
乐观结局： 约70% BC激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益： Tamoxifen、Ais、Fulvestrant
面临挑战： 大约30%原发内分泌治疗耐药，有效者中30% １0年继发耐药 内分泌治疗耐药机理未完全明确
破解之道： 针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床 识别适合选用这些新药的亚组人群
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
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临床对策概括（一）
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pathway (everolimu Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway
(MEK inhibitor AZD6244） AMPK activator （metformin, AMPK是mTOR的负调控分子)
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1、PI3K-Akt-mTOR （PAM）通路抑制剂 临床研究进展
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（1）PI3K inhibitors
Generic name
PI3K inhibitors Pan-PI3K inhibitors
XL-147/EXEL6147
PX866 BKM120 RG7321/GDC0941 BAY806946 GSK2126458 CH5132799
精品课件
一、内分泌“耐药”的患者比例调查
精品课件
1、早期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年进 展率超过三分之一
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
2510 1536
2、联合抑制ER通路与RTKs及其生长因子 IGF1 or IGF1R neutralizing antibodies (AMG-479） HER-2 blocking therapy (trastuzumab） EGFR inhibitors FGFR inhibitors
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临床对策概括（二）
精品课件
The Breast 20 (2011) S3, S42–S49
ER signaling and cross talk with RTKs
Estrogen
ห้องสมุดไป่ตู้
Growth factor
RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FG
ER
Cytoplasma
PTEN
P110
P85 PI3K
AKT
538
7.00% 12.60% 35.70%
3.90% 9.10% 30.90%
精品课件
2、转移性乳腺癌（M1）内分泌治疗三年后进展率 即超过三分之一
华西医院 1989-今 转移性乳腺癌 接受内分泌治疗共91例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
ATU027
Company
Stage of developmen Target t
Exelixis/Sanofi-Aventis
Oncot hyreon Novartis Roche Bayer Schering Pharma GlaxoSmithkline Roche
Silence Therapeutics
PI3K isoform-specific inhibitors
CAL精1品0课1件
Calistoga Pharmaceuticals
II
PI3K delta inhibitor
Chin J Cancer; 2013; Vol. 32 Issue
（2）AKT inhibitors
AI
Estrogen
RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FG
TAM
ER
Cytoplasma
PTEN
P110
P85 PI3K
AKT
RAS
MAPK
精品课n件ucleus
mTOR
Protein sythesis
ER target gene transcription
ER ERE
Proliferatio n Survival Invasion
岛素样生长因子受体 (IGFR)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2) ➢ 第二信使(细胞内) PI3K/AKT/mTOR 通路、Ras-Raf-MEKMAPK通路
三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc）
细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）
3、阻滞细胞周期进程 Cyclin D1/cyclin E inhibitor （PD0332991） 4、加强对ERα的抑制作用 （1）抑制ERα去乙酰化活化 组蛋白去乙酰化酶HDAC inhibitors (vorinostat) （2）抑制ERα的磷酸化
Src inhibitors (dasatinib）
BC II
II BC III BC I
I I I
I
Class I PI3K/EGFR inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PKN3 inhibitor ( RNA interferen agent )
35
31.40%
23
65.20%
15
80.00%
20.00% 39.10% 73.30%
精品课件
二、内分泌治疗可能耐药机制
精品课件
二、RTKs（ 内rec分ept泌or 治tyr疗osi可ne 能kin耐ase药s）机及其制下游通路的激
活 ➢ 跨膜酪氨酸激酶受体通路 表皮生长因子受体 (EGFR)、胰