MAPK
nucleus
mTOR
Protein sythesis
ER target gene transcription
ER ERE
Proliferation Survival Invasion
8
Anti-Estrogen therapy leads to RTKs activation
Growth factor
7.00% 12.60% 35.70%
3.90% 9.10% 30.90%
4
2、转移性乳腺癌（M1）内分泌治疗三年后进展率 即超过三分之一
华西医院 1989-今 转移性乳腺癌 接受内分泌治疗共91例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
12
1、PI3K-Akt-mTOR （PAM）通路抑制剂 临床研究进展
13
Generic name
PI3K inhibitors Pan-PI3K inhibitors XL-147/EXEL6147 PX866 BKM120 RG7321/GDC0941 BAY806946 GSK2126458 CH5132799
PI3K isoform-specific inhibitors
CAL101
Calistoga Pharmaceuticals
BYL719
Novartis
GSK2636771
2、联合抑制ER通路与RTKs及其生长因子 IGF1 or IGF1R neutralizing antibodies (AMG-479） HER-2 blocking therapy (trastuzumab） EGFR inhibitors FGFR inhibitors
11
临床对策概括（二）
胞生长因子受体 (FGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2) ➢ 第二信使(细胞内) PI3K/AKT/mTOR 通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路
三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc） 细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）
四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL） 促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9）
9
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
10
临床对策概括（一）
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pathway (everolimus） Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway
(MEK inhibitor AZD6244） AMPK activator （metformin, AMPK是mTOR的负调控分子)
35
31.40%
23
65.20%
15
80.00%
20.00% 39.10% 73.30%
5
二、内分泌治疗可能耐药机制
6
内分泌治疗可能耐药机制
一、ER的改变 ER表达水平下降，突变或磷酸化
二、RTKs（ receptor tyrosine kinases）及其下游通路的激活 ➢ 跨膜酪氨酸激酶受体通路 表皮生长因子受体 (EGFR)、胰岛素样生长因子受体 (IGFR)、成纤维细
3、阻滞细胞周期进程 Cyclin D1/cyclin E inhibitor （PD0332991） 4、加强对ERα的抑制作用 （1）抑制ERα去乙酰化活化 组蛋白去乙酰化酶HDAC inhibitors (vorinostat) （2）抑制ERα的磷酸化 Src inhibitors (dasatinib）
ATU027
（1）PI3K inhibitors
Company
Stage of Target
development
Exelixis/Sanofi-Aventis Oncot hyreon Novartis Roche Bayer Schering Pharma GlaxoSmithkline Roche
AI
Estrogen
RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFR
TAM
ER
Cytoplasma
PTEN
P110
P85 PI3K
AKT
RAS
MAPK
nucleus
mTOR
Protein sythesis
ER target gene transcription
ER ERE
Proliferation Survival Invasion
The Breast 20 (2011) S3, S42–S49
7
ER signaling and cross talk with RTKs
Growth factor
Estrogen
RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFR
ER
Cytoplasma
PTEN
P110
P85 PI3K
AKT
RAS
乳腺癌内分泌治疗耐药机制 及临床应对
1
临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战
乐观结局： 约70% BC激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益： Tamoxifen、Ais、Fulvestrant
面临挑战： 大约30%原发内分泌治疗耐药，有效者中30% １0年继发耐药 内分泌治疗耐药机理未完全明确
破解之道： 针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床 识别适合选用这些新药的亚组人群
Silence Therapeutics
BC II II
BC III BC I
I I I
I
Class I PI3K/EGFR inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PKN3 inhibitor ( RNA interferen agent )
2Leabharlann 一、内分泌“耐药”的患者比例调查
3
1、早期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年 进展率超过三分之一
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
2510 1536
538