将内膜中层厚度的检测作为重点。 有7项研究对各种他汀类药物（用 于降低冠脉事件）与安慰剂或低剂 量他汀类药物的疗效进行了比较， 结果一致显示，他汀治疗或者是大 剂量他汀治疗可以使内膜中层厚度 的进展延缓。但是，随访2年或以 下的研究却没有一项表明他汀治疗 有如此显著的疗效。原因可能是在 临床益处出现之前，脂质消耗到斑 块的稳定大约需要1到2年的时间。 有3项试验评价了他汀与2种新型的 药物联用的疗效，结果显示联合治 疗有明显的调脂疗效，但是冠脉事 件有稍微的增加倾向，而且两组之 间主要观察终点颈动脉内膜中层的 厚度却没有明显差异。因此，虽然 内膜中层厚度减少并不能保证冠脉 事件发生率的降低，但是内膜中 层厚度的进展若没有减缓，冠脉 事件的发生率则一定不会降低。 ENHANCE研究中未能显示出依折麦 布对冠脉事件发生率的疗效，但是 由于2年的时间内内膜中层厚度的 进展并没有减慢，所以依折麦布对 此类人群的冠脉事件发生率没有影 响是可以理解的，即使延长治疗时 间结果也是如此。
那么，由ENHANCE研究我们就可 以得出结论说，依折麦布加大剂量 他汀可以非常有效的降低LDL胆固 醇的水平，但是对至关重要的动脉 粥样硬化以及临床结局却没有额外 的益处？在得出结论前，我们首先 要强调如下4个问题：
首先，颈动脉内膜中层厚度的 改变是预测心血管临床事件的一个 有效的替代指标？关于内膜中层 厚度与冠状动脉粥样硬化的关联性 的研究有34项，其中有30项表明两 者之间呈适中正相关，与解剖研究 的结果类似。有1项研究对不接受 治疗的患者进行了8.8年的随访， 结果发现内膜中层的厚度每年增加 0.03 mm，由此使冠脉事件的发生率 增加了3倍。有至少15项调脂研究
第二，他汀预处理的重要性究 竟有多大？大多数45岁的家族性高 胆固醇血症患者都接受过他汀类、 树脂类、依折麦布或这些药物的联 合治疗，在近1、20年，随着治疗 的发展，患者接受的治疗的强度越 来越大。如果进入试验前患者所进 行的长期治疗对斑块的改变有益， 那么试验中给予的治疗对这些患者 可能就没有潜在的益处了。大斑块 脂质核心以及巨噬细胞源性泡沫细 胞，是致死性心肌梗死动脉硬化血 栓破裂以及破裂位置的有效预测因 素。有假设提出，调脂治疗会消耗 斑块内的脂质，从而影响斑块以及
但是，两项研究中强化治 疗组对治疗的反应却是不一样 的。ENHANCE研究中接受依折麦 布和辛伐他汀联合治疗的患者， LDL胆固醇水平降为178 mg/dL （4.60 mmol/ L），而其颈动脉内 膜中层的厚度增加了0.011 1 mm； ASAP研究中接受阿伐他汀80 mg治疗 的患者LDL胆固醇水平与其类似，
（资料来源N Engl J Med ， 2008，358:1504-1507.编译 梁伟）
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B. Greg Brown, Allen J. Taylor
4月3日的《新英格兰医学杂 志》中刊登了Kastelein等所进行 的一项为期2年的研究的结果，该 研究中对家族性高胆固醇血症患者 给予辛伐他汀（80 mg/d）加安慰剂 或依折麦布（10 mg/d）治疗的疗效 进行了评价，观察终点为颈动脉内 膜中层厚度平均值的改变。该研究 即依折麦布和辛伐他汀在高胆固醇 血症患者中促进动脉硬化消退的研 究（ENHANCE），其结果表明，虽 然两组的低密度脂蛋白（LDL）水 平相差51 mg/dL（1.32 mmol/L）， 但有关内膜中层厚度（血管疾病风 险常用的评价指标）的几项指标或 者临床结局在两组之间均没有明显 的差异。
病情的稳定。在ENHANCE研究中， 平均基线颈动脉内膜中层厚度是 0.70 mm，远远低于ASAP研究，而且 也比预期值低。这一点符合上述假 设，即之前的治疗可以消耗斑块内 的脂质，这就可以解释ENHANCE研 究的结果。但也有与上述假设不符 的地方，因为也有19%的患者入组 时未接受过他汀药物治疗，但是其 中接受依折麦布和辛伐他汀联合治 疗者，疗效并不比辛伐他汀单独治 疗好。关于这些患者的预处理情况 还需要更详细的资料。
辛伐他汀加依哲麦布联合治疗 已经得到FDA的批准，但这项看似 设计严谨的研究得到的结果却令人 大失所望。过去20年，人们对于低 密度脂蛋白的看法就是“越低越 好”。大约有3～6年的时间，大多 数有关他汀类药物、树脂类药物或 者部分回肠旁路手术的对照研究均 表明，治疗有临床或影像学益处， 而且这种益处均与LDL胆固醇的降 低有关。
降为167 mg/dL（4.32 mmol/L）， 而颈动脉内膜中层的厚度增加了 0.031 mm。两项研究之间有3处存 在不同，这可能能够解释结果上 的差异：首先，ENHANCE研究中患 者的基线颈动脉内膜中层厚度是 0.695 mm，而ASAP研究中的患者为 0.925 mm。第二，与ASAP研究相 比，ENHANCE研究中的患者几乎都 接受过比较长时间、比较集中的他 汀药物治疗。第三，ENHANCE研究 中强化治疗组的患者同时接受了依 折麦布治疗，而ASAP研究则没有。
学术视野 聚焦心血管·ENHANCE研究解读
过去20年，人们一直认为低密度脂蛋白应该是“越低越 好”。大约有3～6年的时间，大多数有关他汀类药物、树脂类药 物或者部分回肠旁路手术的对照研究均表明这些治疗有临床或影 像学益处，而且这种益处均与LDL胆固醇的降低有关。
ENHANCE， 依折麦布的终结者？
结合盒转运子A1(ABCA1)。这些作 用可能与本研究并不相关，因为依 折麦布只有很少一部分会被全身吸 收。但是，请注意，依折麦布对基 因表达的抑制或促进作用看似微不 足道，但有可能由此产生意想不到 的结果。
第四，ENHANCE研究证明了依 折麦布与他汀药物联合治疗没有额 外益处，既然如此，依折麦布单独 治疗是不是也没有益处？这一问 题需要对该研究的结果进行认真的 探讨。正在进行中的研究可能能够 解释ENHANCE研究的结果。到目前 为止，该研究的结果还可以说是有 阳性意义的。颈动脉内膜中层的厚 度没有降低，这可以通过上面所说 的机制来解释，尤其是先前的治疗 对斑块脂质消耗的影响，对这一问 题，可以进行一项历时更长的研 究，所入选的患者之前必须未接 受过治疗，由此就可以证明依折 麦布是否具有预期的临床疗效。 将来或许能够证明，降低LDL胆固 醇的益处可能不仅依赖于“降的 有多低”，也依赖于“是如何降低 的”。
在对ENHANCE研究结果质疑的 同时，临床医生在治疗时可以参考 以下几项建议，与美国心脏病学会 （ACC）1月15日发布的声明类似： 第一，给予他汀类药物或加用能够 耐受的其它药物（已证明与他汀联 合治疗有效，比如烟酸、贝特类药 物以及胆酸螯合树脂）治疗胆固醇的比值）达标。第 二，对于给予上述治疗仍不能达标 的患者，可以给予依折麦布治疗。 第三，等待进一步研究结果的发 表。
ASAP研究与ENHANCE研究的 设计类似（阿伐他汀与辛伐他 汀对动脉粥样硬化进展的影响
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对比研究），比较了阿伐他汀 （atorvastatin）80 mg/d与辛 伐他汀40 mg/d治疗325例家族性 高胆固醇血症患者的疗效。两 项研究中患者的年龄一样（48 岁），LDL胆固醇的基线水平一样 （315 mg/dL，即8.15 mmol/ L）， 而且高密度脂蛋白（HDL）胆固 醇的水平也一样（46 mg/dL，即 1.19 mmol/L）。两项研究用了几 乎一样的方法测量颈动脉内膜中 层的厚度，而且是在一样的中心 实验室进行测量的。两项研究的 对照组，ENHANCE试验中接受80 mg 辛伐他汀治疗后的LDL胆固醇水 平是193 mg/dL（4.99 mmol/ L）， ASAP试验中接受40 mg辛伐他汀治 疗后的LDL胆固醇水平是186 mg/dL （4.81 mmol/ L）。2年后，ENHANCE 研究中颈动脉内膜中层的厚度增加 了0.005 8 mm，ASAP研究中增加了 0.036 mm。
第三，难道两组之间HDL胆固醇 和甘油三酯的水平没有差异，就没 有任何意义吗？可能如此。虽然几 乎所有的试验在LDL胆固醇降低的 同时，对HDL胆固醇、甘油三酯、 有时候对脂蛋白a都有轻微的益 处，但是所观察到的临床益处一般 都是归因于LDL胆固醇的降低。然 而，如果其它脂蛋白轻微的改变能 带来比较显著的益处，那么依折麦 布对HDL胆固醇以及甘油三酯的无 效就不能说是不重要了。这可能与 他汀药物的多效性作用有关，比如 他汀能够降低血管和血小板的反应 性。在一些零散的小型研究中，依 折麦布对这些生物标记物的作用不 如他汀。依折麦布通过抑制小肠壁 上的转运蛋白NPC1L1，能够降低肠 道对胆固醇的吸收，但是依折麦布 可能同时会启动其它促进动脉粥样 硬化形成的基因调控机制，包括抑 制清道夫受体B1（SRB1）以及ATP