前体药物的研究进展【摘要】前体药物的出现为新药研发开辟了新的途径，前药能够优化药物传输，提高靶向作用，增强治疗效果，因而日益受到重视。

本文综述了近年来前药在心血管系统药物、透皮药物、神经系统药物、抗感染药物、抗肿瘤药物的研发与临床应用中所取得的进展。

【关键词】前体药物；研究进展前体药物是指有生物活性的药物分子原型与前体基团所形成的衍生物在体内代谢转变为原型活性药物，故又称为生物可逆性药物。

前体药物这一术语最先是由Albert提出来的［1］。

早在19世纪，前药就已被用于临床,当时出现的乌洛托品及阿司匹林分别是甲醛和水杨酸的前药，也是前药应用的开端。

近年来，应用前药原理在克服原药的缺点、降低不良反应、提高药效方面取得了一定的成功。

本文结合近年来有关前药研制的文献报道，对前药研究进展进行综述。

1 神经系统药物1．1 老年性痴呆是一种渐进性神经退化性失调。

迄今为止治疗老年性痴呆药物的研究和开发主要着眼于维持退化的胆碱能神经元的功能，在脑内产生药理作用，因此，有必要将药物设计制成脑靶向给药系统。

他克林(Tacrine)是第一个用于治疗老年性痴呆的药物［2］，是一种可逆性乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。

主要在脑内抑制乙酰胆碱酯酶而起到增加乙酰胆碱的作用。

临床试验证明该药对老年性痴呆有改善作用，但其生物利用度及治疗指数低，而且具有较大的肝脏毒性。

为增加药物在脑内的浓度以增强疗效，同时减小原药的全身毒副作用，需增加原药的脂溶性。

Nl羧酰5氟尿嘧啶前体药物，则大大增加了药物在脑内的浓度，减小原药的全身毒副作用，增加了原药的脂溶性。

1．2 吗啡类镇痛药和拮抗剂。

3羟基吗啡喃的低生物利用度可通过颊部或舌下给药得到改善，如小鼠口服纳洛酮、纳屈酮的生物利用度不到1%，而颊部用药可达70%。

但由于这些药味很苦，不受病人欢迎。

最近，Hussain等［3］研究认为，这类药物的苦味是由于其结构中的苯酚环与苦味受体作用所致。

若将其3酚羟基酯化，得到无苦味前药，颊部用药生物利用度由5%提高到35%～50%。

吗啡类药物结构中6酮基经化学修饰形成肟、烃基肟、酰腙、缩氯基睬等前药可优化药物性能，如纳洛酮的苯甲酰腙，动物实验表明它对吗啡的拮抗作用强度提高5倍，有效时间长达16 h以上，口服生物利用度可大大提高［4］。

2 透皮用药皮肤是一个高活性的代谢器官，其中所含丰富的酶类可代谢各种天然和合成的生物活性分子，作为一个药物转连通道已日益引起人们的重视。

但目前使用的大多数药物，由于达不到所要求的全身活性而不适于皮肤局部给药。

应用前药形式是利用皮肤代谢能力，提高药物转运性能的一个行之有效的方法。

2．1 酮洛芬(ketoprofen，KP)是一种广泛用于治疗疼痛和炎症的非甾体解热镇痛药，口服胃肠道刺激性较大，易引起消化道溃疡和出血，因此酮洛芬的经皮给药研究已受到人们的高度重视，尤其适于局部炎症和疼痛的治疗［5］。

前体药物方法作为改善酮洛芬经皮吸收特性的一种重要手段已有报道，主要是利用皮肤中的酯酶将它们转化为活性母体药物。

酮洛芬前体药物在经皮肤的渗透过程中被完全代谢成酮洛芬，酮洛芬的稳态形成速率都大于酮洛芬本身经皮渗透的速率(P ＜0．05)，且所产生的酮洛芬具有立体选择性，说明酯类前体药物经皮渗透过程中代谢产物酮洛芬的选择性可能是由皮肤酯酶的选择性水解所造成。

2．2 维生素E作为皮肤抗氧化剂，极易被氧化，常用其醋酸盐。

有报道称，将维生素E醋酸盐和维生素E糖苷类前药进行透皮速率比较：醋酸盐透过率较大且不易代谢，而糖苷类前药透过率慢且代谢较快较完全并能在皮内释放更多的维生素E原药。

相比之下，维生素E糖苷类前药的缓释持久作用更强，保护皮肤作用更好［6］。

现有药物中只有不到1% 适于经皮转运。

用前药方法已取得了很大成功，大大增加了皮肤用药种类。

3 抗感染药物3．1 氨苄西林(ampicillin)是临床常用的β内酰胺类抗生素，其抗菌机制是作用于细菌的胞壁和细胞膜上；但氨苄西林口服吸收不完全，生物利用度较低。

仑氨西林(1enampicillin)是氨苄西林半合成酯化物，1986年在日本上市；2004年在中国上市。

仑氨西林口服后，在小肠内被非特异性酯酶水解成氨苄西林，并被吸收，发挥抗菌作用。

仑氨西林较氨苄西林口服吸收更好。

仑氨西林对肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革兰阳性菌，以及大肠埃希菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌等革兰阴性菌均有较好的抗菌活性；仑氨西林生物利用度高。

可用于治疗由敏感菌所引起的呼吸道、泌尿道、皮肤软组织感染［7］。

3．2 萘啶酸治疗牛皮癣很有效，它的丁酰氧甲酯和异丁酰氧甲酯，由于具有水溶性及脂溶性，极性和非极性介质中转运萘啶酸能力提高了5～6倍。

4 抗病毒药物4．1 Ara A 是一种应用较广的嘌呤核苷类抗病毒药，可治疗单疱病毒、水痘感染和乙型肝炎等，它在晶态时通过羟基形成分子内氢键，水溶性很小，仅0．5 mg/ml。

用磷酸酯化使Ara A制成单酯钠盐前药后，阿糖腺苷磷酸酯钠的水溶性较大，性质也稳定，在体内酶促水解速率也很快，其在室温和pH 6．8下，半衰期长达10年以上，是一种成功的抗病毒药物前药，现已广泛使用。

4．2 奥塞米韦是奥塞米韦羧化物GS4071(Ro640802)的乙酯型前药，其亲脂性的3戊氧基侧链与流感病毒神经氨酸酶(NA)活性部位的疏水性口袋有较强的亲和力，阻断流感病毒NA 对病毒感染细胞表面的唾液酸残基的裂解，从而抑制病毒颗粒从感染细胞的释放，因而是一种选择性高的流感病毒NA抑制剂。

奥塞米韦对流感病毒的选择性比副流感(parainfluenza)和新城鸡瘟(newcastle disease)病毒高100万倍，与扎那米韦相近，而口服奥塞米韦后转化为GS4071的绝对生物利用度为79%。

奥塞米韦又进一步被开发为前药奥塞米韦磷酸酯形式，能特异性地抑制神经氨酸酶，现在也已经成为治疗和预防A型和B型流感病毒的有效药物［9］。

4．3 阿特福韦二吡呋酯(adefovir dipivoxil，bis pomPMEA)是PMEA 的前药，是一种广谱的腺嘌呤核苷类似物。

临床试验表明，PMEA的前药比PMEA的生物利用度提高了15倍。

bis pomPMEA 按15 mg/kg 剂量给药时，其血清C max为0．462 mg/mL，半衰期为10．2 h，口服生物利用度为22．9%。

bis pomPMEA 对cccDNA 也有较好的效果。

替诺福韦二异丙酯(tenofovir disoproxil，bis poc PM PA)是PMPA的前药。

Carbovir(CBV)是一种核苷类抗HIV药物，ABC是它的前药。

ABC是一种低毒性的药物，其毒性低于CBV 和PMEA以及3TC。

TC 化学名称为2 ，3 双脱氧3硫胞嘧啶核苷，是新一代核苷类药物，用于治疗HIV 和慢性乙型肝炎。

cfl109是3TC的脂溶性5单磷酸类前药，它抑制HIV的能力低于3TC，但抑制HBV能力与3TC相当。

SQv和IDV都是抗HIV的药物，它们的酰基取代类前药在体外CEM SS和MT4细胞培养试验表明，其细胞毒性浓度提高到100 nmol/L ，IC 50为360 nmol/L［10］。

5 抗肿瘤药物大多数抗癌药对癌细胞选择性不高，严重的毒副反应限制了它们的应用。

给药后正常细胞也置于药物作用下，是产生毒副反应的主要原因。

若能利用前药形式，使药物选择性到达病变部位，避免或减少药物对非靶部位的作用，则不仅可以消除或大大减轻毒副反应，同时还可以在病灶区浓集药物，增强药理作用。

5．1 姜黄素(curcumin)是中药姜黄的主要成分，具有多方面的药理作用，尤其作为一种具有良好应用前景的抗癌药物，日益引起人们的重视，成为研究的热点，但是高浓度姜黄素存在一定的细胞毒作用，以姜黄素分子结构为基础，化学合成Ⅳ马来酰L缬氨酸酯姜黄素、Ⅳ马来酰甘氨酸酯姜黄素，红外光谱法进行鉴定；MIT比色分析法比较两种姜黄素前体药物作用6～24 h后，人膀胱癌EJ 细胞及肾小管上皮HKC细胞生长抑制的差异。

20～40 μmol/L的Ⅳ马来酰L缬氨酸酯姜黄素、Ⅳ马来酰甘氨酸酯姜黄素作用6～24 h后，EJ细胞生长抑制率分别为6．71%～65．13%(P＜0．05)、10．96%～73．0l%(P＜0．05)，呈浓度、时间依赖性。

与同浓度姜黄素比较，两种前体药物对HKC细胞生长的抑制作用均降低(p＜0．01)。

结论本研究成功的合成了两种姜黄素的前体药物，Ⅳ马来酰L缬氨酸酯姜黄素、Ⅳ马来酰甘氨酸酯姜黄素；二者均能体外抑制人膀胱癌EJ 细胞增殖，其对人肾小管上皮HKC细胞的抑制毒性作用低于姜黄素。

5．2 卡培他滨(capecitabine，CAP)化学名为5脱氧5氟N［(戊氧基)羰基］胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷，属胸苷酸合酶(thymidylate synthase，TS)抑制药，是用化学方法将氟尿嘧(fluorouracil，FU)作化学结构改造而成前体药物(prodrug)，它因含有氨甲酸酯结构能以完整的分子形式被肠黏膜迅速吸收。

CAP是一种具有靶向效应的口服氟嘧啶核苷类似物，可在肿瘤组织内选择性被激活而产生高浓度的活性细胞毒物质，从而改善肿瘤患者的耐受力，并使抗癌活性最大化。

又因本身不显示生物活性，避免了口服FU引起的诸多不良反应。

FU于体内被代谢为—磷酸氟代脱氧尿苷和三磷酸氟尿苷，CAP对多种肿瘤包括乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、宫颈癌以及FU耐药的肿瘤，均比其他氟嘧啶苷类似物或FU合用亚叶酸有更高的抗肿瘤活性。

与FU相比，CAP对骨髓抑制作用较小、发生中性粒细胞减少、发热、败血症、口炎、胃肠道毒性反应等的概率也低一些。

对晚期结肠癌患者，口服CAP比长期注射FU更易被接受。

接受FU静脉注射的患者中，约20%由于不良反应需住院治疗，口服CAP在保证与FU相似的疗效的基础上，可减少因不良反应而引起的住院治疗［12］。

目前前药应用已相当广泛，前药研究已成为新药设计的组成部分。

在应用前药防止体前代谢、降低毒性、提高药物特异性等方面已取得一定的进展。

因此，对于那些虽具有较好疗效，但由于生物利用度低，稳定性差、体内分布和吸收不理想或有较大毒副作用的药物，通过利用母体药物分子中的羟基、羰基或氨基等化学活性基团的衍生作用制备前体药物的研究愈来愈受到重视。

就目前国内发展趋势来看，化学修饰前药方法有很大的发展前景，前体药物在新药研发和临床应用中发挥越来越重要的作用。

参考文献1 Albert A．Nature 1958，182(4833): 421.2 蒋煜，张志荣.盐酸他克林前体药物的合成.华西药学杂志，2002,17(1):3536.3 Hilssain MA et al.Pham1 Res，2002；5(9)：615618.4 Gistrak MA et al. J Pharmacol Exp Ther,2002；251(2)：469476.5 Tegeder IH,Tsch J，Schippers MK，panrison of tissue concentrations after intranmscular and topical administration of ketoprofen.Pharm Res，2001，18(7)：980986.6 Mavon A，Raufast V，Redoules D.Skin absorption and metabolism of a new vitamin E prodrug，5tocopherol glucoside：in vitro evaluation in human skin models.J Control Release，2004，100(2)：2212311 .7 魏敏吉，齐慧敏. 抗感染新药仑氨西林. 中国临床药理学杂志,2005,9(5).8 Bundgaard H et al.Int J Pharm,2002；55(2).9 Mckimm Breschkin JL.Neurarninidase inhibitors for the treatment and prevention of influenza.Expert 0pin Pharma cother，2002，3(2)：103112.10 Corbett AH，Rublein jc.DAPD (Emory University／Triangle Pharmaceutials ／Abbot Laboratories).Curt Opin Investing Drugs，2001，2(3)：345353.11 陆鹏，童强松. 姜黄素前体药物的合成及其体外抗肿瘤活性研究. 中国药理学通报,2006,22(3).12 BomerM M，Dietrich D，Stupp R，et al.Phase Ⅱstudy of capeeitabine and oxaliplatin in first and secone line trealment of Mvanced or metastatic colorectal cancer. Clin Oncol，2002，20(7)：17591766.“本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文”。