抗凝药物的临床应用一、普通肝素和低分子量肝素（一）静脉血栓栓塞（VTE）的预防静脉血栓栓塞性疾病是第3位常见的血管疾病，其发病率与脑卒中相似，单纯深静脉血栓形成的发病率高达145/10万，伴或不伴深静脉血栓形成的肺栓塞的发病率高达69/10万，致死性肺栓塞的病例死亡时只有不到一半得到诊断，肺栓塞的病死率极高，3个月高达17％，严重威胁生命。

因此，静脉血栓栓塞性疾病的干预策略应该重在预防，而抗凝治疗是其重要手段之一。

抗凝治疗在二十一世纪以前主要以普通肝素为主，但普通肝素有很多局限性，低分子量肝素（LMWH）因其生物利用度高、无需实验室监测、可根据体重调整剂量、出血和血小板减少副作用少等优点有取代普通肝素之势。

1．普通外科和妇产科手术对于普外科和妇产科手术病人，普通肝素（UFH）5000IU，SC，q8-12h 能减少有症状的深静脉血栓形成（DVT）和肺梗塞（PE）的危险和因PE造成的死亡。

LMWH的效果至少与UFH等同，出血的发生率相似，其优点是较少发生肝素诱导的血小板减少症（HIT），而且每日一次给药即可。

2．大的选择性矫形外科手术对于矫形外科手术病人进行血栓预防的有明显的益处。

荟萃分析显示，在矫形外科手术病人，抗凝治疗使临床DVT、临床PE和致死性PE减少约2/3，有显著的统计学意义。

抗凝治疗使所有外科手术病人的总死亡率降低21％。

许多临床研究和一些荟萃分析将LMWH 与UFH作了比较，认为LMWH在疗效和安全性方面至少等同于UFH甚至更优。

阿司匹林被认为效果比较差，不主张使用。

在髋或膝置换手术后抗栓治疗要持续多久最合适，还没有明确的结论。

现在这类手术的住院时间通常少于５天，DVT的危险在髋置换后２个月仍然存在。

延长预防时间（通常到５周），无症状的总DVT和近端DVT以及有症状的VTE发生率至少减低50％。

ACCP建议LMWH预防至少到手术后7-10天，高危险病人还要更长些。

有随机对照试验显示，在大的选择性矫形手术病人，术后使用磺达肝素与术前开始用其它LMWH比较，无症状VTE的发生率降低，出血发生率不增加，而且磺达肝素与血小板因子４／肝素抗体无交叉反应。

3．髋骨折与选择性全髋或全膝置换病人比较，髋骨折病人VTE和致死性PE的风险更高。

肝素（UFH 或LMWH）能降低无症状VTE的风险，但预防有症状VTE和降低死亡率的作用还没有足够的证据。

一些研究显示阿司匹林能减少VTE的危险，但是对死亡率没有影响。

有一项随机对照试验表明，磺达肝素比其它LMWH更有效。

更近的一篇研究显示，延长磺达肝素抗凝治疗对于减少无症状和有症状VTE均有好处。

ACCP第七次抗栓和溶栓治疗指南建议，髋骨折手术的病人使用LMWH，不主张使用阿司匹林，因为效果比较差。

4．大的创伤目前没有证据说明在创伤病人使用肝素能降低有症状的VTE或致死性PE的危险。

有一项荟萃分析显示使用肝素没有益处。

有一篇比较LMWH和UFH的研究发现，LMWH可减少创伤病人无症状VTE的危险。

下肢石膏固定的门诊病人，使用LMWH能减少无症状DVT的发生率，不过是否减少致死性PE还不确定。

5．神经外科手术因为在神经外科，与手术有关的出血后果特别严重，肝素的抗栓作用还没有很好地确定。

虽然UFH或LMWH能减少VTE的危险，但大出血的危险也很明显，因此可能应首先选用机械性的预防措施。

哪一种预防措施最合适，要考虑出血的风险，而后者与手术是颅内或颅外、硬膜内或硬膜外有关系。

6．内科病人许多VTE发生于非外科手术的病人。

荟萃分析显示肝素能显著减少有症状VTE的危险，没有证据证明LMWH优于UFH。

由于LMWH引起出血并发症的危险较低，也较少发生肝素诱导的血小板减少症/血栓形成（HITT），所以支持使用LMWH。

但需要有效的血栓危险评估工具来确定哪一类的内科病人应常规应用LMWH预防血栓。

7．癌症病人肝素临床试验的回顾性荟萃分析显示癌症病人用LMWH治疗VTE有生存优势。

有一些小的前瞻性研究将癌症无VTE的病人随机分为LMWH组或安慰剂组，两组均加化疗，发现LMWH组有生存优势，其机制还不清楚，远期益处还有待证明。

需要进一步研究证实LMWH用于癌症病人的好处，并解决诸如病例选择、LMWH的剂量和疗程等问题。

除了做临床试验，目前不推荐将肝素作为抗肿瘤药物用于癌症病人。

不过有许多住院的癌症病人属于高VTE危险组，应考虑用LMWH做血栓预防。

（二）静脉血栓栓塞的治疗1．肢体深静脉血栓形成和肺栓塞有研究显示在有症状的PE病人，肝素能降低致死性VTE复发的风险。

肝素也能降低非致死性VTE复发。

在治疗亚巨大PE和DVT方面，LMWH的疗效至少和UFH相当。

由于较少发生HIT，LMWH更可取。

巨大DVT或PE病人使用LMWH的研究资料有限，虽然没有证据说明LMWH的效果比较差，但是UFH起作用快，而且临床应用的经验更多，一些医生考虑用UFH。

UFH的剂量是首剂静脉注射5,000 U（或75 U/kg体重），接着持续静脉输注（18 U/kg/h），通常用活化的部分凝血活酶时间（aPTT）调整剂量。

2．浅表静脉血栓形成多数浅表静脉血栓是自限性的，不过有些病例同时有深部静脉血栓，或者浅静脉血栓会扩展到深部静脉系统，常常累及长的隐静脉的近端。

如果决定实施抗凝治疗，没有证据说明需要用肝素。

可以用华法林，不过由于给予负荷量华法林早期血浆蛋白C和蛋白S浓度降低，会发生短时间的高凝状态,常需要重叠应用一段时间低分子肝素，直到INR达标。

（三）动脉血栓栓塞动脉血栓形成的处理包括药物和外科手术两方面。

溶栓药物和抗血小板药物起主要的作用，但肝素也经常使用。

1.心肌梗死（MI）对所有急性MI病人都要考虑用LMWH进行血栓预防。

对同时伴有肺栓塞高度危险的病人，可考虑用治疗量UFH作为初始治疗。

接受溶栓治疗的病人可以考虑给治疗量UFH至少48 h，而近期的研究表明溶栓治疗时联合应用LMWH也是合理的选择。

在病人不能完全活动之前，所有病人都要考虑用预防量LMWH或UFH来预防VTE。

2.非ST段抬高心肌梗死与不稳定型心绞痛对非ST段抬高心肌梗死与不稳定型心绞痛病人，在阿司匹林基础上使用治疗量UFH能进一步减少MI或死亡的危险。

LMWH和UFH在降低死亡率和心绞痛复发率以及出血发生率方面相似，但是在MI发生率、需要做血管成形术的病人数和血小板减少症发生率方面LMWH优于UFH。

LMWH临床使用较方便，常规情况下不需要进行抗凝活性检测,在包括急性冠脉综合征等诸多领域已逐渐取代UFH。

3.冠脉血管成形术经皮腔内冠状动脉成形术时，可并发早期血栓事件，标准处理方法是采用肝素治疗。

可根据患者体重给药，首次75~ 100 U/kg静注，调整UFH用量以使HemoTec检测仪的活化的凝血时间（ACT）值达到250-300秒，Hemochron检测仪的ACT保持在300 ~ 350 s，如果给予负荷量UFH后ACT值未达标，可再给予2000-5000IU肝素。

因为有证据表明，低ACT 时并发症的发生率较高；然而，这些大剂量UFH方案与阿昔单抗合用时将会增加大出血的危险性，目前建议与GP IIb/IIIa受体拮抗剂合用时，可将首次UFH用量减至50-70 U/kg，ACT保持在200 -300s即可，当ACT降至150 ~ 180 s时可去除动脉鞘管，这些措施能减少大出血危险性而不影响UFH疗效。

而近期进行的一些研究表明LMWH可替代UFH安全用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。

4.中风在中风病人使用阿司匹林可以获益。

有几篇研究发现在急性缺血性中风使用抗凝治疗有好处，有一篇研究将UFH与LMWH做了比较。

不过大体的观点认为UFH和LMWH对急性中风没有绝对的益处，因为获得的任何好处可能被出血，尤其是颅内出血所抵消。

5.急性严重的肢体缺血目前还没有证据说明在急性血栓栓塞性外周动脉阻塞病人使用肝素类药物有确切的益处，不过临床上经常经验性使用治疗量UFH或LMWH。

二、直接凝血酶抑制剂的临床应用（一）水蛭素对不稳定心绞痛、非ST抬高心肌梗死和ST抬高心肌梗死的治疗，水蛭素至少同肝素等效。

对择期髋关节成形术患者静脉血栓形成的预防，水蛭素比低分子肝素和普通肝素更有效。

然而，由于治疗窗窄和相关的出血危险，水蛭素没有被批准用于治疗急性冠状动脉综合征。

尽管水蛭素对静脉血栓形成的预防和治疗似乎具有前景，但需要进行更多的临床试验以提供更充分的证据。

（二）比伐卢定由于抗凝反应可以预测，半衰期短，比伐卢定用于治疗经皮冠状动脉介入的患者是一种便捷的药物。

在这种情形下，比伐卢定似乎与肝素等效而引起的出血较少。

对于未接受辅助性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的具有低中度出血危险的经皮冠状动脉介入患者，比伐卢定可能是比肝素更好的选择。

比伐卢定可以作为肝素的替代，用于急性ST抬高心肌梗死患者链激酶溶栓的辅助治疗。

比伐卢定与肝素相比，可以降低再梗死的危险。

但是，比伐卢定治疗需要监测，并且需要剂量调整以减小出血危险。

（三）阿加曲班1.外科手术患者有研究对阿加曲班在外科手术患者中应用情况进行了研究，结果显示阿加曲班并不增加术后出血，也不对凝血-纤维蛋白溶解和血小板活性产生不良影响。

在心血管手术中做为肝素的替代，阿加曲班是一种安全、有效和易用的抗凝剂，不引起更多的术后出血并发症，也不影响纤维蛋白溶解活性及其血小板功能。

2.下肢动脉血栓栓塞性疾病的治疗由于阿加曲班分子量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性，因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成，对于慢性病变仍然有相当的作用。

实验显示，无论体内还是体外，与灭活液相凝血酶比较，只需要两倍剂量的阿加曲班就可以中和与纤维蛋白结合的凝血酶；要达到同样程度的凝血酶灭活，水蛭素体外和体内的剂量要分别达到液相的23倍和4000倍。

由于阿加曲班对凝血酶的直接抑制，可有效改善患者的高凝状态，在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的临床效果3.脑血栓形成的治疗急性缺血性脑卒中病人在阿司匹林的基础上，无论加用普通肝素还是低分子肝素，都不能减少脑卒中导致的死亡和严重致残，也不能防止再发生脑卒中，但有防止脑卒中病人发生深静脉血栓形成的作用。

实验证明，阿加曲班可以降低继发脑微血栓形成，改善脑局部侧支循环，保护缺血半暗带，可能是通过降低局部凝血酶活性来实现的。

阿加曲班在日本被批准用于缺血性脑卒中的治疗。

4.肝素诱发的血小板减少症肝素诱发的血小板减少症(HIT)仅次于出血，是肝素类药物最常见的副作用之一。

每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。

这1200万人当中，有36万人将出现肝素诱发的血小板减少症，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。