电针对脑功能障碍大鼠海马物质影响的研究进展（作者： _________单位：____________ 邮编：___________ ）【摘要】目前，电针对脑缺血模型大鼠海马细胞影响的研究报道很多，对海马与学习记忆关系的研究已成为国内研究的重点。

本文就电针对脑功能障碍大鼠海马物质影响的研究作简要综述。

【关键词】电针海马物质海马的生理功能目前仍在探讨之中.大量的动物模型研究表明，海马与学习记忆有关。

当脑缺血等致海马受损时，可引起学习记忆功能的严重障碍。

电针刺特定穴位可影响脑功能障碍大鼠海马物质的表达。

现就目前电针对脑功能障碍大鼠海马物质影响的研究作一综述。

1电针对海马细胞凋亡相关蛋白表达的影响1.1 Bel ]2是功能最为明确的细胞凋亡拮抗基因Bcl[2蛋白基本生物学功能为延长细胞的生命期限、增加细胞对多种凋亡刺激因素的抗性。

Bax与Bcl]2作用相反，能够促进凋亡，Bcl〕2表达水平较高时，形成Bcl[2/Bcl[2同源二聚体，抑制细胞凋亡；Bax表达水平较高时，形成Bax/Bax同源二聚体，加速细胞凋亡；BcL2和Bax水平相当时，则形成Bcl[2/Bax异源二聚体，终止细胞凋亡。

近年的研究提示Bcl[2与Bax调节细胞凋亡，不仅取决于自身表达的高低，还与Bax/Bcl_2比率有关，当比率增大时，细胞趋于凋亡[1 ]o caspase ]3 激活是触发凋亡的关键（有“分子开关”之称是凋亡的最终执行蛋白。

Bcl]2家族基因在调节线粒体通透性上发挥重要作用，Bcl]2或其他抗凋亡Bcl_2家族成员下调，或促凋亡Bcl_2家族成员如Bax在线粒体膜上过度表达和移位，均导致线粒体通透性增加，使细胞色素C 从线粒体释放入胞浆，与Apaf”、dADP形成复合体，再与胞浆中的caspase ]9前体形成凋亡小体，导致caspase[9被裂解激活，随后再裂解caspase家族其他成员包括caspase[3,引发凋亡。

赵建新等[2] 报告电针刺激脑缺血小鼠“肾俞”膈腧”百会；各观察时点均可上调小鼠海马细胞Bcl[2表达，下调Bax表达，降低凋亡率。

故电针可起到抑制凋亡、保护神经元的作用电针可显著上调内源性海马Bcl[2表达，降低Bax表达，有可能进一步抑制caspase [3的激活，或影响神经生长因子、过氧化物歧化酶、CHAT等促神经细胞存活相关基因的表达而发挥抗凋亡作用，有待今后动物实验验证。

Noxa为BH3only 亚家族成员]3]，脑缺血研究发现，Noxa在脑缺血引起的细胞凋亡中起重要作用[4 ]。

朱燕珍等]5]报告，电针刺激血管性痴呆模型大鼠“大椎百会：海马CA1区的Noxa阳性细胞数增加，Caspase ]3 阳性细胞数增加，提示Noxa调节的线粒体凋亡途径促进血管性痴呆的发展；电针治疗抑制Noxa和Caspase ]3的表达.推测电针治疗抑制Noxa调节的Bclj2蛋白家族成员对线粒体膜的通透性改变作用，减少细胞色素C的释放，抑制Caspase的激活，从而改善海马CA1 锥体细胞凋亡。

李敏等]6]也得出同样结论，同时证实电针还可降低H0_1蛋白的表达。

H0与神经变性病有密切的关系，目前已发现HO有两种同工酶：诱导型HO]l和固生型H0]2 :7]。

在缺氧缺血情况下，脑内H0[2的表达并不被诱导增加，而只有HO[l的表达增高。

简而言之，HO[1增多所导致的后果就是CO的产生增多。

当大脑发生VD，严重缺血缺氧，诱导HO[lmRNA表达增强，促进细胞坏死和凋亡，而电针能减少VD模型大鼠皮质和海马神经元细胞HO]lmRNA 表达，从而减少内源性CO的产生，减少神经细胞凋亡和坏死。

1.2 p53是一种肿瘤抑制因子，在调节细胞凋亡中起着重要的作用DNA损伤、癌基因的激活等能激活p53。

p53在VD大鼠发病机制中起重要作用，其机制可能主要有以下2个方面[8]: p53通过转录激活多种促凋亡基因，而导致细胞凋亡；p53直接激活线粒体凋亡途径而导致细胞凋亡。

朱燕珍]9]电针血管性痴呆大鼠“百会”大椎”证明电针治疗对神经元的保护作用。

同时也证明了p53的表达在缺血导致血管性痴呆发病机制中促凋亡的作用。

由于缺血引起血管性痴呆存在复杂的病理机制。

电针治疗如何作用于p53蛋白目前还不清楚，且p53对细胞凋亡的调节作用是复杂的、多层次的，并受多种因素影响。

1.3 c[fos 基因是即刻早期基因(immediate early genges , lEGs) 家族的一员参与细胞的生长、分化等一系列病理生理过程，起到第三信使的作用，并参与信号传递系统中各效应酶的转录过程，调控其他有多种基因表达的靶蛋白的合成。

脑缺血后c_fos和c jun相结合形成的二聚体可特异性地结合到DNA的Ap1（转录激活蛋白1）位点上，使AP-1活性增加，诱导其它基因（迟发性基因）表达增加并参与对神经元凋亡的调控。

c］fos表达后通过影响神经生长因子、过氧化物歧化酶等促神经细胞存活相关基因的表达而发挥抗凋亡作用。

赵建新等］10］电针刺激脑缺血VD小鼠鼠“肾俞膈腧”百会”在各观察时点均可上调小鼠海马细胞cfos的表达，降低凋亡率，且疗效较喜得镇为优。

对照药喜得镇（甲磺酸双氢麦角毒碱）是一种经典的促智能药，有研究表明，它可通过促进VD小鼠海马钙调素激酶mRNA、CHATmRNA及NMDA受体］2B的表达，改善海马神经元代谢，改善智能］11〜13 ］。

故电针可起到抑制凋亡，保护神经元的作用，从而改善小鼠的学习记忆。

推测电针通过上调VD小鼠海马细胞cfos的表达，有可能进一步影响神经生长因子、过氧化物歧化酶、钙调素激酶H、CHAT等促神经细胞存活相关基因的表达而发挥抗凋亡作用。

1.4环连环素是近年发现的突触后膜的一种重要蛋白质］14 ］海马神经元具有发达的树突，树突棘是神经元老化最早发生的部位，树突棘的数目和形态及其稳定性与3 ］连环素有关。

研究发现3 ［连环素过度表达能诱导细胞形成树突状分支突起，并增加原代海马细胞中树突的形成，3竝环素基因敲除小鼠表现出严重的学习障碍］15 ］。

因此，3连环素对神经元形态与功能具有重要的影响。

3 ［连环素属于神经细胞内的一种构架蛋白，它可以促进神经细胞的突起生长，维持神经细胞的突起和树突棘的数量平衡，还可以使神经细胞之间的细胞连接稳定。

当神经细胞受到损伤时，3 ［连环素表达出现下调，可能使其上述功能不能保持正常，从而导致神经功能的紊乱。

钱长晖等［16］发现在脑缺血大鼠海马神经元3 D连环素的表达下调，但电针“百会”水沟”治疗后大鼠海马神经元汇连环素的表达呈现上升，这一结果提示，电针可能影响3 ］连环素的表达。

一般认为，3 ］连环素主要在神经细胞表达，是神经细胞形态分化的重要蛋白质，它可促进神经细胞往终末方向发育和分化，并对神经元具有保护作用［17 ］。

另有文献报道，用针刺对脑缺血损伤具有一定的保护作用［18］，它可使神经元中的某些抗凋亡因子的表达上调，从而对神经细胞产生保护作用。

但是这种保护作用的具体机制是什么，目前尚不清楚。

2对海马血管舒缩物质的影响脑循环的神经调节主要是通过对脑血管舒缩功能的调节实现的。

NPY （神经肽Y）是脑内含量最高的，发挥神经递质和血管调节活性作用的多肽［19］，具有强烈收缩脑血管和降低脑血流的效应。

主要分布在大脑皮质，丘脑和脑干，尤以海马浓度最高。

向大鼠颈内动脉注射NPY可使脑血流下降40%〜98% : 20］。

临床发现脑出血患者血浆NPY浓度显著升高，且随病情好转而降低］21］。

CGRP （降钙素基因相关肽）是一种较强舒血管的物质，其作用强度比乙酰胆碱大1000倍以上。

在人和大鼠的神经系统中，CGRP在脊髓的含量最高而在小脑，大脑皮层和海马呈低密度分布［22 ］。

杜艳军等］23 ］报告电针刺激脑缺血大鼠“水沟”能增加脑血流量，能调节脑出血大鼠海马区CGRP , NPY能神经的拮抗作用，即抑制NPY过度表达，降低NPY的缩血管功能，同时促进CGRP的表达，增强CGRP的扩血管功能，平衡两者对血管的舒缩调控作用。

3电针对海马细胞因子的影响细胞因子的分泌不仅见于免疫细胞，在中枢神经系统中也有分泌，有人提出中枢神经系统内的细胞因子是“神经调质”的概念:24］。

以IL［1 （3和TNF［a为代表的炎性细胞因子参与许多神经病理过程，包括脑缺血引起急性神经变性、老年性痴呆（AD）等的慢性神经变性。

无论是炎性细胞因子过度表达，还是其诱发的其它活性物质的过度表达，都将使反应向不利于机体的方向发展。

这些炎性细胞在健康成人脑内含量很低，只有在伴发炎症及免疫反应的病理情况下才明显表达增多。

脑源性白介素可与中枢神经系统多种神经递质相互作用，影响动物的行为、学习记忆］25］。

王黎等［26］电针刺激血管性痴呆大鼠模型“百会”大椎”进行治疗。

实验表明，电针干预后大鼠海马区IL1 3、TNF$ a水平显著低于模型组，同时，能缩短模型大鼠水迷宫潜伏期，改善其学习记忆成绩，表明应用电针干预后抑制了血管性痴呆大鼠海马区炎性因子的产生，减轻了脑组织细胞损伤，从而减轻了大鼠认知功能的损害。

在细胞因子中，内源性IL［6生物活性在脑缺血中反应性大量增高及外源性IL］6显著的神经元保护作用均提示IL［6是脑缺血神经元死亡的一种重要内生拮抗剂。

孔立红等］27］电针刺激脑缺血再灌注模型大鼠“内关”大椎”能显著性提高大鼠缺血侧海马组织IL［6含量。

4电针对海马氨基酸递质改变的影响谷氨酸(Glu)作为脑内的主要兴奋性氨基酸递质，不仅参与认知，学习记忆高级神经活动，同时又与老年痴呆，中风等神经疾病的发生和发展有关。

谷氨酸对中枢神经系统所有神经元均有兴奋作用，作用快而强，并引起神经元去极化，产生兴奋性突触后电位(EPSP )。

研究表明，突触后长时程增强(LTP )产生与谷氨酸有关:28］，Glu释放后通过激活NMDA受体，诱导LTP的形成，从而对学习记忆行为进行调节。

Glu各型受体均不同程度地介入了学习记忆的形成和维持过程，其中NMDA受体被认为是学习记忆中的关键物质，对突触可塑性与学习记忆有密切关系。

在正常突触传递时，海马CA1等区域锥体细胞的传人末梢释放的Glu递质只能使非NMDA 受体激活；当一定频率和强度的刺激使突触后膜去极化到一定程度时，堵塞NMDA受体通道的镁离子被移开，Glu递质与NMDA受体结合，钙通道开放，使突触后膜内钙离子浓度升高，继而促发一系列生化反应，改变膜的性质，导致LTP产生。

丫氨基丁酸(GABA)是由脑内含量极高的谷氨酸经谷氨酸脱羧酶脱羧而成，为高级中枢的抑制性递质，具有减轻缺血时兴奋性氨基酸对神经细胞的兴奋毒性作用。

在缺血性卒中急性期应用GABA类药物可以有效减轻出血灶周围脑水肿，而对神经细胞起到保护作用］29 ］。