Taishan Medical College，Taian 271000，China）
［Abstract］ Linezolid，one of the oxazolidinone antibiotics，is mainly used to cure serious infection caused by Gram-positive cocci． Its serious adverse reactions mainly involve the blood system，such as thrombocytopenia， anemia，leukocytopenia and so on． In this paper，we reviewed the mechanism of thrombocytopenia caused by linezolid，which is related to myelosuppression or immune mediation． Renal failure，hypohepatia，advanced age，and large doses of long-term treatment are main high-risk factors causing thrombocytopenia． We also introduced the protective measures to provide a reference for reasonable use of linezolid clinically．
Chinese Journal of New Drugs 2013，22（ 12）
·药物安全与合理应用·
利奈唑胺相关性血小板减少症
安儒峰1 ，王立兰2 （ 泰山医学院附属医院 1 药剂科，2 感染科，泰安 271000）
［摘要］ 利奈唑胺属 唑烷酮类抗生素，主要用于治疗革兰阳性球菌引起的严重感染，其严重的不良 反应主要表现在血液系统方面，包括血小板减少、贫血、白细胞减少等。本文综述了利奈唑胺导致血小板减 少的发生机制可能与骨髓抑制或免疫介导有关； 指出肾功能不全、肝功能不全、高龄、大剂量长期治疗等是诱 发血小板减少的高危因素，并提出相关防护措施，为临床安全合理应用利奈唑胺提供参考。
［作者简介］ 安儒峰，男，主管药师，主要从事临床药学方面的研究。 联系电话： （ 0538） 6236916，E-mail： tyfy8848@ 163． com。
随着利奈唑胺临床应用的日益增多，其不良反应也 逐渐得到认识和重视，特别是导致血小板减少的报 道逐渐增多［1］，在一定程度上也限制了利奈唑胺的 临床应用。笔者把由利奈唑胺导致的周围血液中血 小板计数低于 100 × 109·L － 1 的药源性血小板较少 症称为利奈唑胺相关性血小板减少症（ linezolid-induced thrombocytopenia，LIT） 。
本文通过检索 PubMed 数据库和 CNKI 数据库， 选取了 2003 － 2011 年间接受利奈唑胺治疗且不良 反应描述完整的文献 17 篇共 3 981 例病例进行统 计分析，其中Ⅲ期临床研究 2 046 例，发生率 2． 4% （ 49 /2 046） ，而上市后的 1 935 例研究中发生率显著 升高 至 21． 8% （ 423 /1 935 ） ，总 发 生 率 为 11． 9% （ 472 /3 981） 。血小板减少的临床特点表现为多发 生在用药后 10 ～ 14 d，且呈现出一定的 ［中图分类号］ R978． 1 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734（ 2013） 12 － 1469 － 04
Linezolid-induced thrombocytopenia
AN Ru-feng1 ，WANG Li-lan2 （ 1 Department of Pharmacy，2 Department of Infectious Diseases，Affiliated Hospital of
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50% ～ 70% ） ，但 不 通 过 人 体 细 胞 色 素 P450 酶 代 谢，也不抑制人体细胞色素同工酶的活性，代谢物为 吗啉环氧化物，没有显著的临床抗菌疗效。在轻到 中度肝功能不全的患者（ Child-Pugh 分级 A 或 B） ， 不推荐调整给药剂量，目前尚缺乏严重肝功能不全 患者的药动学特性资料。但 Ikuta 等［17］对 43 例消 化外科术后感染 MRSA 并接受利奈唑胺治疗的患 者进行了分析，结果发现有 21 例（ 48． 8% ） 发生了 血小板减少症（ 把治疗后与治疗前的血小板比率比 值小于 0． 7 定义为血小板减少症） ，单因素分析发 现，长时间 的 治 疗，治 疗 前 总 胆 红 素 和 转 氨 酶 的 水 平，与慢性肝病并存是引起利奈唑胺相关的血小板 减少症重要危险因素； 在多元回归分析中发现仅慢 性肝病是独立的危险因素。而且吲哚靛青绿 15 min 潴留率（ ICG-R15） 高于 10% 的患者更容易发生血小 板减少症，而 ICG-R15 被认为能准确灵敏的反映肝脏 储备功能。另有研究表明［12］，慢性肝病是接受利奈 唑胺治疗的患者引起血小板减少症的危险因素之一。 2． 3 高龄 革兰阳性球菌感染高龄患者往往具有 基础病多、病情复杂、机体免疫力较低、肝肾功能相 对较差等特点，给临床治疗带来一定的困难。而糖 肽类药物包括万古霉素替考拉宁等具有潜在的严重 肾毒性，一定程度上限制了其临床应用。相比而言， 利奈唑胺非肾途径排泄的优点，使其成为目前治疗 革兰阳性球菌感染高龄患者较为理想的选择，但用 药期间应警惕 LIT 的发生。王海燕等［4］回顾分析了 102 例接受利奈唑胺治疗的患者临床资料，按年龄 将病例分为 3 组： 老年组 53 例，年龄 60 ～ 99 岁，平 均（ 85 ± 6． 2） 岁，中青年组 26 例，年龄 13 ～ 59 岁，平 均（ 36 ± 16） 岁，儿童组 23 例，年龄 0． 5 ～ 12 岁，平均 （ 6． 3 ± 5． 6） 岁。并对血小板减少情况做了分析与 对照，结果显示老年组 LIT 发生率（ 43． 3% ） 高于中 青年组（ 19． 2% ） 和儿童组（ 17． 3% ） ； 老年组血小板 下降程度为（ 38． 30 ± 13． 31 ） × 109·L － 1 ，中青年组 （ 28． 24 ± 5． 12） × 109·L － 1 ，儿童组（ 26． 10 ± 5． 12） × 109·L － 1 ，老年组与中青年组差异有统计学意义 （ P ＜ 0． 05） 。刘岩等［9］回顾分析了 53 例年龄 ＞ 80 岁严重感染患者应用利奈唑胺治疗后血小板减少发 生率高达 67． 9% （ 36 例） ，血小板开始减少最短出 现在 d 1，最长在 d 17，平均为（ 4． 56 ± 4． 28） d。在 36 例 血 小 板 减 少 患 者 中 出 现 出 血 并 发 症 者 9 例 （ 25． 0% ） ，需要静脉输注血小板者 13 例（ 36． 1% ） ， 其余停药后血小板自行回升到基线水平，恢复基线
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板计数大多在停药 2 周后恢复正常，少数有发生严 重出血倾向或血小板计数极低者需采取输注血小板 等方法治疗。本文重点就诱发 LIT 的发生机制、高 危因素等进行综述。 1 发生机制
利奈唑胺一般常见不良反应为腹泻、恶心、头痛 等，最严重的不良反应表现在血液系统方面，包括血 小板减少、贫血、白细胞减少，其发生机制未明，一般 认为与骨髓抑制有关，但也有研究认为与免疫介导 相关。 1． 1 骨髓抑制 在利奈唑胺的临床前研究中，剂量 超过 1 000 mg·kg － 1·d － 1 时，利奈唑胺显示出时间、 剂量 依 赖 性 可 逆 骨 髓 抑 制 作 用，低 剂 量 （ 10 ～ 40 mg·kg － 1·d － 1 ） 时的血液学作用主要表现为对红细 胞和网状细胞的作用，而对白细胞和血小板计数的 影响较轻。在Ⅲ期临床试验中［2］，利奈唑胺组与对 照组致血小板减少的发生率分别为 2． 4% 和 1． 5% ， P 值为 0． 066，无统计学差异，而致血红蛋白降低的 发生率分别为 5． 4% 和 4． 8% ，P 值为 0． 450，同样两 者均无显著性差异。毒理研究表明在未成年和成年 的大鼠和狗中，利奈唑胺的毒性靶器官相似，表现为 骨髓细胞减少、血细胞生成减少、脾脏和肝脏的髓外 血细胞生成减少，以及外周血红细胞、白细胞和血小 板水平下降。胸腺、淋巴结和脾脏出现淋巴组织缺 失，这种对骨髓抑制的作用与时间和剂量相关。利 奈唑胺说明书推荐成人剂量为每 12 h 静注或口服 600 mg，疗程一般为 10 ～ 14 d。 1． 2 免疫介导 2003 年 Bernstein 等［3］提出利奈唑 胺致血小板减少的机制可能与免疫介导有关，其依 据是对 1 例发生 LIT 的老年女性进行了骨髓活检， 发现存在数量众多且功能正常的巨核细胞，且患者 在使用免疫球蛋白治疗后，血小板降低速度减缓，因 此推测血小板减少的机制可能与骨髓抑制导致的贫 血不同，可 能 由 免 疫 反 应 所 介 导。国 内 另 一 项 研 究［4］同样证实了这一观点，102 例接受利奈唑胺治疗 的病例 中，有 32 例 出 现 了 血 小 板 减 少，发 生 率 为 31. 4% ，其中 6 例患者血小板计数低于 50 × 109·L －1 ， 需要输注血小板、新鲜血浆等治疗，但 6 例患者的骨 髓活检均显示巨核细胞数正常，提示利奈唑胺致血 小板减少的机制与免疫介导相关。该机制类似于奎 宁 / 奎尼丁样介导的免疫相关性血小板减少，即药物 或其代谢产物与血小板膜上的糖蛋白 1b /Ⅸ或糖蛋 白Ⅱb / Ⅲa 结合，产生一种免疫原性的复合物，并结
合于 IgG 的 Fab 段，而 IgG 的 Fc 段可以与巨噬细胞 相结合，并被网状内皮系统所清除，最终导致了血小 板数量的减少［5］。 2 高危因素