11.人员培训情况和体检情况 a.应列出所有参加工艺验证的人员的 文件培训情况和体检情况。
原料药工艺验证
♦ 工艺验证草案构成要素
12.偏差和调查 这部分描述影响验证的偏差怎样被 调查、评估和记录
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6－工艺验证报告构成要素 1.验证介绍 对验证工作本身及相关的VMP、验证 草案和背景信息进行简单的介绍
♦ 原料工艺验证的前提条件：
3.5. 6.选择合适的验证方法－选择前 瞻性？同步性？回顾性？还是再验证？ ★必须根据自己产品的特点和实际情况， 选定工艺验证的方式。 －－－以上前提条件是否落实必须在PQ 草案中有所表述，PQ批次开始之前 必须对此进行检查。 ★对于常年生产量很小的产品，不建议 进行回顾性验证，应该进行同步验证。
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♦ 3－工艺验证前提要素 ♦ 3.1研发报告(Development report)的重要
性研发报告或系列报告详细地对API或中 间体的历史进行描述，报告应包括所有 支持现行工艺的实验室试验的综述。 ★－研发报告为工艺验证提供技术参数来 源。
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3.2关键参数(Critical Parameter) 工艺参数，一旦控制不到位，将对下游工 艺或产品质量有重要影响。 A processing parameter that has a critical effect on the downstream processing or quality profile of the intended product 关键工艺参数举例：配料比、料液浓度、 反应温度、PH、压力、搅拌速度、反应 时间等。
原料药工艺验证讲座
内训教材
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♦ 原料药和中间体的定义
API（active pharmaceutical ingredients)-药物中的活性成分 中间体Intermediate-具有API部分或全部化学结构的中间 化合物 The compound has all or at least a portion of its structure that is incorporated into the structure of the final API
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♦ 1－国际相关技术法规 ♦ 2－工艺验证的定义 ♦ 3－工艺验证前提要素 ♦ 4－工艺验证的方法学 ♦ 5－工艺验证草案内容 ♦ 6－工艺验证报告内容 ♦ 7－工艺验证专题讨论
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1－工艺验证的国际技术法规 FDA工艺验证指南（1987年5月） 加拿大工艺验证指南（2002年2月） 欧盟GMP附录－确认和验证 欧盟工艺验证指南（2001年3月）
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♦ 原料工艺验证的前提条件(续)：
3.5. 4.辨别关键工序参数－在PQ之前 必须辨别关键工序参数，并建立相 关的控制、监视规程。整个过程的 合理性必须用文字表述。
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♦ 原料工艺验证的前提条件：
3.5. 5.校正状态－关键仪器和控制 设施必须在工艺验证之前经过校正。
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♦ 工艺验证草案构成要素
6.厂房 a.列出工艺所要求的生产环境， 如必要的话，应给出验证时生产环境 监测记录 b.如果使用自控系统给出自控 系统的IQ/OQ/PQ 文件参考号 c.厂房验证的IQ/OQ/PQ 文件参 考号
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♦ 工艺验证草案构成要素
7.关键工序参数 a.所有关键控制参数、控制范围， 他们的设定依据 b.列出关键工序参数的控制系统
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♦ 2－工艺验证:一有文件证明的，为证实一
种生产工艺能够持续稳定地生产出符合 预期设定标准的产品，而进行的一系列 活动。
A documented program that provides a high degree of assurance that a specific process,method, or system will consistently produce a result meeting pre-determined acceptance criteria。 注意：必须理解验证的三个要素：文件化、预先设定标准、重复性。 这是所有验证的特征。
工艺验证和工艺开发的区别
♦ 1－工艺开发是研发阶段的任务和工作，
它的主要就是确定具体工艺，关键工艺 参数必须在开发阶段确定，而且定出合 理的范围。一般数据是来自于3批试验批 产品。 ♦ 2－工艺验证是对已经确定的具体工艺进 行验证，主要证实工艺的稳定性和重复 性，而不是探索工艺参数。
工艺验证和产品验证的关系
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♦ 工艺验证草案构成要素
10.接受标准 a.应列出所有接受标准，包括：所 有在线工序试验、工序参数及最终 结果
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♦ 工艺验证草案构成要素
11.工艺验证期间的环境检测情况和工艺用 水检测情况 应列出所有测试日期、频率、接受标 准等。
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♦ 工艺验证草案构成要素
工艺验证和设备PQ的关系
♦ 工艺验证与设备及系统的确认在实际上
是一个不可分割的整体，尽管它更多地 与生产设备相关。例如注射剂生产用的 灭菌柜，在IQ/OQ/PQ确认之后，PQ已做 过热分布或热穿透试验，包括了灭菌的 工艺验证。许多工艺过程，如洗瓶、洗 塞、配液、灌装、灭菌、贴签等一般都 不单列，因为这类工艺过程的验证已在 设备确认的同时完成了。因此工艺验证 主要是产品的验证了。
♦ 工艺验证主要指具体的一个工艺，品验证是在设备验证、清洁验证、分析方法 验证、设备验证、公用系统验证和工艺验证都 完成基础上，都产品的全部生产工艺进行验证 的活动。 ♦ 工艺验证和产品不能截然分开，很多情况下是 一致的。 ♦ 对于无菌原料药，必须先进行无菌工艺验证， 通过后，才能进行产品验证。 ♦ 形式不是最重要的，关键是如实验证，发现和 解决问题。
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♦
原料工艺验证方法学 4. 3.接受标准必须事先明确，通常包括： I.每批的质量关键参数 II.相对于质量标准的批化验结果接受。 III.批均匀性的显示。 IV.期望收率或者收率范围。
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♦ 原料工艺验证方法学
4. 4.应制定取样计划，取样计划包括： a.取样点。b. 取样时机。c.取样量。 d.计划检测指标。e.所用检测方法。 F.取样负责人
关键工艺参数的确定
1－质量因素：当生产操作超过此参数，可 能会影响产品质量； 2－安全因素：当生产操作超过此参数，可 能会增加安全方面的风险； 3－环保因素：当生产操作超过此参数，可 能会对环保产生负面影响； 4－经济因素：当生产操作超过此参数，可 能会影响成本和收率等。
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3.3工艺验证的起点Start Pointing 原料药验证的起点是辨明那些工序需要验 证，通常考虑点： a. 申报工序 b. 最终半成品工序 c.药物活性核心形成工序 d.去除API 主要杂质工序
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♦ 4.5失败情况处理
1.与工艺不相关因素－剔除此批，补 充一批即可。 2.与工艺相关－调查原因，落实纠正 措施，再重复三批才可。 3.如果由与工艺及设备能力不相关因 素导致的偏差，且偏差不导致批不 合格。经过判断可不增加验证批次。
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♦ 4.6偏差与调查
必须对偏差与失败的原因进行调查， 如必要给出纠正措施，所有这一切 作为验证原始记录的一部分给予保 存
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♦ 工艺验证报告构成要素
2.验证职责 描述最终报告的准备、审核和批准的职责
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♦ 工艺验证报告构成要素
3.验证总结 对验证工作进行简单的总结；要求汇 总趋势和结论。
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♦ 工艺验证报告构成要素
4.接受标准 通过表格形式将所有验证结果(数据)与 草案中的接受标准进行比较，对每一接 受标准给出通过或失败的评估。
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♦
验证范围的进一步界定 必须进一步辨明那些单元操作会对产品质 量和工序的重现性有影响。 ♦ 验证范围的进一步界定 关键工序枚举： a.相变化发生的步骤(溶解与结晶工艺) b.项分离步骤(过滤或离心工艺) c.可导致化学变化的工序 d.可导致温度或PH值波动的工序 e.提纯工序 f.原料混合工序 g.可导致API 表面积，粒度，堆/松密度及均匀性变化的 工序
5－工艺验证方案构成要素 1.验证范围 2.验证职责 3.工艺描述 4.物料 5.设备 6.厂房 7.关键工序 8.工序试验 9.取样计划 10.接受标准 11.偏差与调查
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♦ 工艺验证草案构成要素
1.范围 界定草案的适用范围，应与 VMP相关联。主要介绍工艺验证涉及的 具体工作内容。
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3.4 验证应该考虑的关键质量特征： a.化学纯度 b.杂质组成 c.物理特性 d. 多晶性/异构体 e.水分或溶媒组成 f.均 匀性 g.微生物
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♦ 3.5原料工艺验证的前提条件：
3.5.1.设备确认－关键设备与辅助系 统必须经过恰当的确认以展示其能 满足工艺的预期需求。
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♦ 工艺验证草案构成要素
2.职责 分部门描述草案执行、试验、 审核、批准等的职责。技术部门与质量 部门应给予最终批准。
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♦ 工艺验证草案构成要素
3.工序描述 应给出计划验证工序的详 细工艺流程图(PFD).图中显示所有起始 物料、试剂、溶媒、工序条件、转移、 付产品、废料、提纯等等。PFD 通常用 于辨别关键工序。
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♦ 工艺验证草案构成要素
8.在线过程试验 列出所有在线过程试验，应包括： 工序段、试验地点、使用方法。如试 验用于放行判断，应注明。
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♦ 工艺验证草案构成要素(续)
9.取样计划 a.应制定一取样计划以描述工艺中取 样时机。 b.计划中应包括取样地点、取样量、 取样方式（或参考程序)、标识、怎样 送给化验室