主观题：名解▲:简答填空第一章绪论1、☆毒理学(toxicology)是药理学的分支。

研究外源因素对机体的损害作用及其机制、安全性评价、危险度分析和管理的一门学科。

毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。

2、替代法（alternatives）又称3“3R2）减少（reduction）受试动物的数量和痛苦，3）取代（replacement）整体动物试验的方法。

3、目前常用的化学物质有：6~7万种。

第二章毒理学基本概念1、外源化学物(xenobiotic)：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的。

外来化合物并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在机体内呈现一定的生2、☆毒性(toxicity)：化学物引起有害作用的固有的能力，称为该物质的毒性。

内在、不变的性质，取决于该物质的化学结构。

☆毒效应:化学物对机体健康引起的有害作用。

（可以人为改变）☆中毒（poisoning）：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

☆毒物（poison,toxic substance）：在一定条件下，在较低剂量下进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时（即在较低剂量下可导致机体损伤的物质）3、损害作用（aderse effect）：是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能非损害作用(non-adverse effect)：机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围之内，并对其他外界不利因素影响的易4、▲毒效应谱(spectrum of toxic effects)：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡。

5、毒作用的分类：1) 速发或迟发性作用2) 局部与全身作用3)可逆与不可逆作用4) 过敏性反应5) 特异体质反应速发性毒作用(immediate effect) ：是指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用。

迟发性毒作用(delayed effect)：是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。

局部毒性作用(local effect)：是指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用。

全身毒性作用(systemic effect)：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。

可逆作用(reversible effect)：是指停止暴露外源化学物后可逐渐消失的毒作用。

不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。

超敏反应(hypersensitivity) ：是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。

：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性。

原因：基因多态性6、☆靶器官（target organ）：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。

毒效应的强弱，主要取决于毒物7、某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：①器官的功能和在体内的解剖位置；②该器官的血液供应；③具有特殊的摄入系统；④代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡；⑤存在特殊的酶或生化途径；⑥毒物与特殊的生物大分子结合;⑦对损伤的修复能力；⑧对特异性损伤的易感性等8、构成高危险人群易感性的生理学基础：①年龄②性别③遗传因素④营养及膳食情况⑤疾病状况⑥其他。

是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天10给予剂量又称潜在剂量是指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。

应用剂量：是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。

或生物有效剂量(biologically effective dose)，是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。

计量资料。

1）S形曲线2）直线型3）双曲线型剂量-反应曲线类型：S形曲线11、▲毒理学的研究方法包括：①体内试验也称为整体动物实验，整体研究动物外推到人②体外实验：利用游离器官，培养的细胞或细胞器，生物模拟系统进行毒理学研究③人体观察（临床观察）中毒、事故、意外等④流行病学研究：研究疾病的分布，探讨病因，采取措施。

12、毒性参数：1）毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数：绝对致死剂量LD100，半数致死剂量）2）毒性下限参数（有害作用最低水平及最大无有害作用剂量）LD50(人或实验动物)某种有害作用(对照)机体是可以区别的。

：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体(人或实验动物)可检测急性阈剂量：为与化学物质一次接触所得。

慢性阈剂量：则为长期反复多次接触所得。

一般认为，外源化学物的一般毒性和致畸作用的剂量－反应关系是有阈值的，而遗传毒性致癌物和致突变物的剂量－反应关系是13(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关)所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于此种浓度和暴露时间内，根据现有的知识，不会14Zac=LD50/LimacZch= Limac/LimchZch 故发生慢性中毒的危险性大。

第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化1ADME 过程）3就越快。

4、弱有机酸和弱有机碱类物质在体液中处于解离态和非解离态的比例取决于其本身的解离常数pKa （该物质50%解离时的pH 值）和体液的pH 值。

弱有机酸在酸性环境中、弱有机碱在碱性环境中多处于非解离态，易于透过生物膜转动。

主动转运 膜动转运 cytosis 滤过 filtration 特殊转运specialtransport 易化扩散 facilitated diffusion 被动转运 （顺浓度差）生物转运 passive transport 简单扩散 simple d iffusion active transport ：不需要载体、不耗能量：大量水经膜孔流过、不耗能量 （借助于载体或 特殊转运系统） ：在载体参与下，逆浓度梯度，耗能 ：在载体参与下，顺浓度梯度，不耗能量 （转动时生物膜的形 态发生变化，耗能） 吞噬作用和胞饮作用：固态颗粒物或大分子物质 从胞外到胞内胞吐作用：颗粒物或大分子物质 从胞内到胞外5、吸收：是指外源化合物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。

吸收的主要部位：胃肠道；呼吸道；皮肤。

吸收速度和静脉速度顺序：静脉注射约=吸入>腹腔注射>=肌肉注射>皮下注射>皮内注射>口服>经皮肤给药经胃肠道吸收，是主要吸收途径，主要是通过简单扩散6、化学毒物在胃肠道的吸收可在任何部位进行。

a)胃内 易于吸收弱酸性物质b)小肠,是吸收的主要部位。

易于吸收弱碱性物质78mg/L ）/ 肺泡气中的浓度（mg/L）。

(对于特定的)9。

10、生物转化的双重性：代谢解毒(metabolic detoxication)：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒。

多数外源化学物代谢后毒性降低，毒效应减弱。

代谢活化(metabolic activation)：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致畸、致癌效应，即代谢活化或生物活化。

代谢活化的产物多数不够稳定，仅在短时间内存在，称为活性中间产物：亲电子剂、亲核剂、自由基、氧化还原产物。

11、▲生物转化反应类型Ⅱ相反应 (结合作用) 葡萄糖醛酸结合 硫酸结合 谷胱甘肽(GSH)结合 乙酰化作用 甲基化作用 氨基酸结合UDP-葡萄糖醛酸基转移酶磺酸转移酶谷胱甘肽-S-转移酶GSTN-乙酰转移酶甲基转移酶酰基转移酶 结合反应类型 结合酶 部位 排泄肝脏微粒体 胆汁或尿液 肝肾等细胞液 主要经尿液 肝细胞液 胆汁或尿液 肝细胞液 微粒体和胞液 脂肪族和芳香族羟化 （双键的）环氧化 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移(氧化脱氨、脱硫、脱卤素) 酯裂解(羧酸酯、磷酸酯) 脱氢 （微粒体）含黄素加单氧酶FMO 主要存在于肝、肺、肾等组织的微粒体中微粒体外的氧化反应:醇、醛、酮氧化和胺类氧化 (醇脱氢酶ADH 、乙醛脱氢酶、钼水解酶、单胺氧化酶和二胺氧化酶) 肝脏等组织器官的胞浆内P-450催化氧化 (由7步组成一个循环,书P51图） 氧化作用 以肝细胞内质网（微粒体）中含量最多 氧化作用还原作用 水解作用 硝基和偶氮还原 羰基还原 醌还原脱卤反应酯酶和酰胺酶肽酶环氧化物水化酶I 相反应☆有些外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，这种现象称为酶的诱导。

12）可分为两大类型：1）竞争性抑制：如同时有两种或两种以上的外源化学物为一种酶代谢,可发生竞争性抑制.2）非竞争性抑制：（1）与酶的活性中心发生结合（可逆或不可逆性）（2）破坏酶（3）减少酶的合成（4）变构作用（5）缺乏辅因子。

第四章毒作用机制12、3、4、自由基具有下列特性：奇数电子，高化学活性，生物半减期极短，有顺磁性。

5、.。

6、▲解毒过程失效的原因：①解毒能力耗竭②解毒酶失活③某些结合反应可被逆转④解毒过程有时产生潜在有害副产物。

7、终毒物与靶分子反应的类型：非共价结合、共价结合、去氢反应、电子转移、酶促反应。

8、靶分子的作用：毒物引起细胞调节功能障碍：基因表达调节障碍、瞬间细胞功能的调节障碍毒物引起细胞维持功能障碍：细胞内部维持的损害（中毒性细胞死亡的机制）、细胞外部维持的损害。

9、外源性化合物的增毒和减毒作用❖(一)增毒作用(toxication) 代谢活化(metabolic activation)外源性化合物在体内代谢后转化为毒性大于母体化合物的过程1 具有改变机体生物学环境的特征（乙醇—草酸钙—肾损伤）2 可更高效率的与特点受体或酶结合（对硫磷—对氧磷）3 使外源性化合物以及内源性物质无选择性的与带有易感功能基因的内源性分子反应➢ A 亲电物的形成指含有一个缺电子的分子，可以与亲核物中的富含电子原子共享电子对而发生反应。

➢ B 自由基：指外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子、原子或原子团。

➢ C 亲核物的形成：是较少见的一种毒物活化机制，硒化氢是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基反应形成的一种强亲核物，二卤甲烷经由氧化脱卤反应而形成的毒性代谢产物一氧化碳➢ D 活性氧化还原产物的形成：硝酸盐---亚硝酸盐，氨苯砜—羟化（羟胺）--高铁血红蛋白➢Cr(VI)---Cr V;Fe(III)---Fe(II)（二）解毒作用(detoxication) 指清除终毒物或阻止终毒物形成的生物转化过程1 无功能基团毒物解毒2 亲电物的解毒3 亲核物的解毒4 自由基的解毒5 蛋白质毒素的解毒10毒物代谢酶的诱导和阻遏：有些毒物可使某些毒物代谢酶系合成增加并伴活力增强，此种现象称为酶的诱导（induction）。