371(21.99%) 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 61(3.62%) 48(2.85%)
神经科用药 维生素制剂 抗真菌剂 保健药 痛风用药 降血脂药 非治疗药 呼吸病用药 免疫抑制剂 泌尿生殖系用药 骨代谢改善药 其它
• 许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国 药物性肝损伤占急性肝损伤的50%，是导致肝衰竭死亡的 主要原因
药物性肝损伤
• 药物引起肝损伤的可能机制
•
•
—药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用
—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害） 或代谢异常（代谢特异质肝损害）
• 药物性肝损伤的病理 • • —肝细胞变性、坏死 —肝B6 ，2C9，2C18，2C19，3A4
药物代谢相关因素之----基础肝病(1)
原发性肝病对化疗药物的影响
药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 致肝病因子影响药酶活性， 酒精、自身免疫、病毒
药物代谢相关因素之----基础肝病(2)
药物代谢相关因素之----年龄
• 小儿血液病肝损害发生率高于成人
• 急性小儿白血病肝损害发生率达到45%
• 5-氟尿嘧啶
• 年龄是5-Fu毒性的独立危险因素
30(1.78%) 13(0.77%) 13(0.77%) 12(0.71%) 12(0.71%) 11(0.65%) 9(0.53%) 6(0.36%) 6(0.36%) 4(0.24%) 2(0.12%) 68(4.03%)
主要内容
1 2 3
药物性肝损伤概况
化疗药物肝损伤的相关因素
化疗药物的肝损伤
背
景
恶性肿瘤的主要治疗方法
手术
恶性肿瘤
其它
放疗 化疗
分子靶向 治疗
肝功能不全 出现在肿瘤治疗的每个环节
肝功能不全
手术
其它
放疗
药物
肿瘤化疗常见的不良反应
肝肾损伤
胃肠道反应 骨髓抑制 心肺毒性 听力衰退 皮疹 脱发 其他 色素沉着
黏膜炎
指甲变形
化疗的 不良反应
出血性膀胱炎 神经毒性
• 药物性肝病发病率逐年上升
•
—纤维化
肝病发病机制及发展
药物性肝损伤是多种病理因素 综合作用导致的细胞死亡和凋亡
炎性细胞浸润及炎性因子在肝病的发生发展中起关键作用 Physiol Rev • VOL 90 • JULY 2010
肝脂肪变性
肝窦阻塞综合征
1687起药物性肝病的药品分类
抗生素 解热镇痛剂 消化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 抗凝药 抗癌剂
中华医学会消化协会肝胆学组《急性药物性肝损伤临床监测的
WHO:较上世纪90年 代，DILI呈上升趋 势 醋氨酚, 抗HIV, 曲格 列酮, 抗惊厥药 (如 丙戊酸盐), 镇痛药, 抗生素, 抗肿瘤药物
Dig Liver Dis 2006;38: 33-38
肿瘤治疗肝损伤
影响肿瘤治疗及预后
主要内容
•
发病原因
• 药物性肝损害可因药物的固有毒性引起,也可由用药者的特 异体质导致。前者有剂量依赖性,在用药和发生肝损害之间 有相对固定的潜伏期；后者则与遗传素质密切相关。 • 血液科常用的抗肿瘤药和抗生素是导致药物性肝损伤的主 要原因，治疗过程中需密切关注药物性肝损伤。
药物性肝损伤
• 药物性肝损害——药物或/及其代谢产物引起的肝损害（ drug-induced liver injury， DILI）
药物性肝病
• 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）定义： 是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生 过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后5-90d内发生的 一种常见肝脏疾病。 临床表现概述：有暂时性肝酶轻度升高，也有导致死亡的 暴发性肝功能衰竭。
• 病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素
• 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 • 肿瘤合并乙肝占10%以上 • 合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65% • 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml
• 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝
HBV感染对CYP450 3A4酶活性影响 的临床意义
药物 顺铂 阿霉素 紫杉醇 多西紫杉醇 长春新碱 长春瑞滨 伊立替康 足叶乙甙 阿糖胞苷 克拉红霉素 异环磷酰胺 环磷酰胺 小分子络氨酸 激酶抑制剂 …….
肝脏 细胞色素P4503A4
药物代谢缓慢药物 浓度超出 安全范围
毒性增 加
抑制 感染HBV
化疗药物代谢涉及的P450亚型
• 顺铂2E1 ， 3A4
• 环鳞酰胺2B6， 2C9 ，3A4
• 阿糖胞甘3A4
依立替康3A4，3A5 紫杉醇2C8，3A4，3A5 拓扑替康3A4 替尼泊苷3A4 长春碱3A4 长春新碱3A4 长春瑞宾3A4
• 多西紫杉醇1B1，3A4，3A5
• 阿霉素2D6，3A4 • 足叶乙甙1A2，2E1，3A4， 3A5
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药物性肝损伤概况
化疗药物肝损伤的相关因素
化疗药物的肝损伤
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天晴甘美的作用机制
药物性肝病
•
药物性肝病（drug induced liver disease ,DILD ）简称药肝，是指由于药物或／及其代谢产物引起的 肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原 来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度 不同的肝脏损害，均称药肝。
4
天晴甘美的作用机制
化疗药物肝损伤的相关因素
药物相互作用 影响 药物 代谢 肝脏 代谢 功能 药物 毒性 增加
基础肝病
年龄 性别 基因多态性
药物代谢相关因素之----药物相互作用
• 药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 • 联合化疗 • 支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热 • 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加 • CYP450 3A4与多种化疗代谢相关 • 多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4抑制剂 • 二者合用导致化疗药物毒性增加 协同、抑制