可预测,发病率高
病因及发病机理
特异体质性肝毒素
大多数肝毒性药物均为本类 剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损害
不可预测
易患因素
年龄：>60岁，异烟肼、呋喃妥 因、氟烷、曲格列酮;儿童多见: 丙戊酸、水杨酸类
性别：女性多见： 氟烷、双氯 灭酸、呋喃妥因;男性多见：阿 莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基 酚、硫唑嘌呤
药物性肝损伤的治疗
1. 停用和防止再使用引起肝损伤的药物(避免 同类结构/作用)
2. 误服大量肝毒性药的处理同中毒一样 3. 加强支持疗法,维护内环境和重要脏器功能 4. 应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物 5. 重症肝功能衰竭建议人工肝,肝移植
支持疗法： 1.卧床休息 2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡
4.
3+ 1或2排除
疑似病例
1. 用药及肝损伤之间存在合理的时序关系， 但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或 疾病状态
2. 用药及发生肝损伤的时序关系评价没有达 到相关性评价的提示水平，但也没有导致 肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。
建议采用国际共识意见的RUCAM评分系 统进行量化评估
RUCAM简化评分系统
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
流行病学
美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由药物不良反 应引起，病死率高达50％
药物性爆发性肝功能衰竭所占比例
药物性 25％
50% 死亡
引起肝损害的相关药物
203例
肝损 害
西药
中草 药
构成比 （%） 55％
45％
肝损害
构成比(%)
抗生素（包括抗真菌药） 降血糖类药 抗甲亢药 解热镇痛药（包括抗风湿） 抗结核类 镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药 心血管药 其他
6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，
近期有血压急剧下降史。
其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、EB或Herpes病毒感染
（1）除外以上所有因素
+2
（2）除外6个主要因素
+1
（3）可除外4—5个主要因素
0
（3）除外主要因素＜4个
-2
（5）高度可能为非药物因素
-3
7.药物肝毒性的已知情况
单纯化疗
易善复有效防止药物性肝病
易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用
44.16%
50%
易善复组
单纯化疗组40%来自16.83%17.75%
30%
13.85%
20%
2.50%
2.97%
10%
ALT升高 P<0.0001
肝功损伤 P<0.001
24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 6.3 8.9
发病率
引起药物性肝损害的主要原因
40% 35%
36.60%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0% 中药类
19.50%
抗结核药
17.10%
抗肿瘤药
7.30%
抗菌素
Ref:世界华人消化杂志 2004年 2月;12(2):488-490 ，
药物性肝损伤诊治策略
概况
在已上市应用的化学性或生物性药物中,有 1100种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的 赋形剂 中草药及保健品亦有导致肝损伤的 可能:急性肝损伤--90%以上 慢性肝损伤
少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭,威胁 生命
药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和 监测的问题.
•Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765
2. 胆汁淤积性肝损伤：(ALP升高先于ALT，或 ALP升高比ALT更明显）临床诊断标准：ALP＞ 正常2倍，ALT正常或ALT/ALP≤2
3. 混合性肝损伤：ALT和ALP同时升高，其中ALT 须＞2倍，ALT/ALP≈2～5.
急性药物性肝损临床调查
肝细胞性占（51.8％～80.4％） 胆汁淤积性占（16.1％～26.5％） 混合型占（3.5％～25.93％）
药物
代谢产物
CYP450
脂肪变时，对药物损伤
敏感性
5倍
亲电子基团
烷化物
自由基
脂质过氧化物
及肝细胞共价结合
肝细胞损伤、坏死
肝纤维化
肝硬化
Lee et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7:477-483; Sherlock S＆Dooley Alcohol and the liver . Diseases of the liver and biliary system. 1993; 322-389
2. 有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细
胞性ALT峰值在8d内下降＞50%（高度提示），或 30d内下降≥50%（提示);胆汁淤积型ALP或TB180d内 下降≥50%。
3. 必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。
4. 再次用药反应阳性:肝酶升高至少大于正常值上限
的2倍。
5.
1+2+3，或其中2项+4，确诊
抗结核药物联合化 疗: (利福平+乙胺 丁醇+异烟肼 +VitB6 +安慰剂
/PPC
对照组中血清转氨 酶水平通常较PPC 组升高2.3～2.5倍
易善复有效防止药物性肝病
易善复有效防治抗结核 药物引起的药物性肝炎
66例抗结核化疗患者进行 非随机开放对照研究
易善复保肝组（n＝22）：易 善复每次2片，每日三次口服
病因及发病机理
脂溶性药物
第一相反应（氧化） P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
第二相反应（结合） 葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH）
高水溶性代谢物
发病机理
药物
毒性代谢物
直接损伤肝细胞
药物在肝内生物转化
非特异性肝毒素
特异体质性肝毒素
肝损害 肝毒性物质
病因及发病机理
药物直接肝毒性
短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型
常规保肝组（n＝22）：口服 肌苷、Vit C、复方Vit B
无保肝组（n＝22）：不用任 何保肝药物
易善复有效防止药物性肝病
易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用
125例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究 易善复组（n＝70，化疗202次）
化疗＋易善复每日三次，每次2粒
单纯化疗组（n＝55，化疗231次）
促进细胞代谢、解毒
还原性谷胱甘肽 葡萄糖醛酸内酯
降酶作用为主
五味子类（如护肝片、联苯双酯）
甘草甜素类（如美能、甘利欣）
褪黄 淤胆或瘙痒 促肝细胞生长
腺苷蛋氨酸 门冬氨酸钾镁 茵陈 熊去氧胆酸 促肝细胞生长素
易善复
抑制P450
脂溶性药物 含量及活性
第一相反应（氧化） P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
剂量：血浓度及肝毒性有关： 某些草药;部分及剂量有关：抗 癌药，哌克西林，氧青霉素类
遗传：家族史：氟烷，苯妥英 钠，磺胺类;及HLA有明显相关： 阿莫西林/克拉维酸
其他药物反应：交叉过敏反应： 氟烷，红霉素类，布洛芬
合用药：异烟肼，AZT，苯妥因， 对乙酰氨基酚
酗酒：降低发生肝毒性阈值 营养状态：肥胖增加发生率:氟烷，
第二相反应（结合） 葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH）
增强谷胱甘肽 还原酶活性
高水溶性代谢物
易善复
特异体质性肝毒素
增强细胞膜稳定性 降低抗原作用
结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 → 损伤肝细胞
刺激细胞膜的合成和再生 保护及修复肝细胞
易善复有效防止药物性肝病
上升%
50 45 40 35 38.5%
7.30%
激素类
导致肝损伤的药物分类
急性肝损伤
重症肝损伤
8.4%
20.6% 21.9%
12.1% 28％
26.6%
抗结核药物 抗甲状腺药 其他 多种药物
中药 抗肿瘤药 麻醉剂 化疗药物
抗生素 免疫抑制药 NSAIDS
病因及发病机理
900种以上的药物明确 可以导致药物性肝病
草药同样可以导致严 重的药物性肝病
急性药物性肝损伤的定义
采用国际共识意见---肝损伤(liver injury)
是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏 损伤,病程一般在3个月内,胆汁淤积型病程 较长,可超过一年.
定义: ALT或结合胆红素升高至正常上限2 倍以上; 或AST、 ALP和TB同时升高,其中 至少有一项达正常上限2倍以上.
曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤;饥 饿增加发生率：对乙酰氨基酚 HIV/AIDS：过敏反应增加，磺胺药 肾功能减退：增加肝毒性 肝移植：硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加 血管毒性 历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445
历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445
肝脂肪变对药物性肝损伤的作用
1. 是否完全排除肝损伤的其他病因？ 2. 是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改
变的时序特征？（首剂用药至肝损发生一般 在5～90d内；停药后恢复迅速；再次服药又出
现指标异常(再用药反应阳性） ）
3. 肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？
诊断标准
1. 有及其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一
般5～90d内，有特异质者可＜5d，慢代谢药物可＞ 90d。停药后的潜伏期≤15d，胆汁淤积型≤30d。
排除标准
1. 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前 已有肝损伤或停药后间期＞15d，胆汁和混合型 ＞30d（除外慢代谢药）
2. 停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞 损伤型ALT峰值30d内下降＜50%；胆汁淤积型 ALP或TB在180d内下降＜50%。