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病因
上市应用的1100种以上的药物有潜在的肝毒 性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药 有导致肝损伤的可能。
临床上引起药物性肝损伤常见的药物有抗结 核药物、抗生素、激素及相关药物、抗肿瘤 药物、中枢神经系统用药以及中草药。
由中草药引起的肝损害呈逐年上升趋势，占 所有药物性肝损伤的20％～30％。
Van Swelm 等将对乙酰氨基酚(PAPA) 以0 ～350 mg/kg ip小鼠，收集给药 24 h 内尿液，采集 24 h 时血样.
PAPA 剂量达到 275 mg/kg及其以上时， 血浆丙氨酸转氨酶( ALT) 显著升高( P ＜0. 000 1) ，肝小叶中心坏死;
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进一步基于蛋白质组学技术对采集的 尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超
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急性药物性肝损伤根据血清酶学升高 的特点分为：
1、肝细胞性损伤：ALT升高超过正常值上限2倍 以上， ALP正常；或ALT/ALP升高倍数≥5。
2、胆汁淤积性肝损伤：ALP升高超过正常值上 限2倍以上，ALT正常； ALT/ALP升高倍数 ≤2。
3、混合性肝损伤： ALT、同时升高，其中ALT 升高必须超过正常值上限2倍， ALT/ALP升 高倍数比值在2～5之间。
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
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中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖
性 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关
动物实验不可以复制 发生率低 病程短
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药物性肝损伤的机制
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DILI发生的一般机制
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
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概述
蛋白质组学是以蛋白质组为研究对象的 新研究领域，主要研究细胞内蛋白质科学各个领域，如疾病发生发 展的分子机制研究，疾病生物标志物的 发现和验证研究等。
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蛋白质组学在药源性肝损伤研究中的应 用实例：
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研究现状及策略
1.广度与深度： 研究标本多集中在血清，肝脏标本；各种标
志物描述性展示 应一步通过对其他组织( 或尿、胆汁、线粒 体等) 蛋白质组生物标志物的研究，拓宽蛋
白质组学在肝损伤本质研究中应用的广度; 在此基础上，进一步考察多个生物标志物之 间的相互作用如何关联，从而增强蛋白质组 学在肝损伤本质研究中应用的深度。
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蛋白质组学在肝损伤机制研究 中的应用
分析与肝损伤有关的蛋白， 寻找用于肝损伤诊断和防治的生物标志
物
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目前，蛋白质组学技术已应用于现有已 知的几乎各种类型的肝损伤机制的研究 中。从查阅到的文献的数量来看，目前 蛋白质组学在肝损伤本质研究中的应用 以 DILI 为主，其次为 CCl4肝损伤。
氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶 ( CA3) 和钙调蛋白( CaM) 3 种 新型蛋白表达的显著升高，表明尿 SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
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实例2
Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类 生物碱 isoline，通过血清生化指标检 测和病理切片观察isoline 的急性肝损 伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳 ( 2-DE) 分析差异表达蛋白，进而通过 基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF- MS）技术 鉴定，
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差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬 氨酸转氨酶( AST) 显著升高和肝组织 病理性损伤，表明 isoline引起了 DILI;
利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品 分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋 白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损 伤过程或肝细胞内能量代谢过程。
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2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质 的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对
CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素 保肝本质探讨等。
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下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本 质研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其 蛋白质组机制; 在此基础上，开展不为人熟 知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭 示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药 物
3、注意个体情况，避免促进和诱发药物性肝病 的因素，如年龄、妊娠、饮酒、营养不良和 过敏体质。
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1. 细胞毒性的初始机制 包括:直接细胞应激,直接线粒体损伤和
特异性免疫反应.(氧化应激，谷胱甘肽 耗竭，介导特异性免疫反应，等等） 不同的肝毒性通常与它们损伤的初始机 制的具体模式相关。 一个简单的药物可能有几个初始的损 伤机制。
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这些初始的特异损伤机制作为/上游事 件( upstream event),接下来,他们会 导致由先天免疫系统参与的非特异的/ 下游事件(downstream event),这样平 衡了促炎和抗炎反应,决定了进一步恶 化或者恢复的进程.
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1、肝细胞性损伤:临床表现与急性病毒性 肝炎类似,常见于异烟肼、氟烷、扑热 息痛等。
2、胆汁淤积性肝损伤：临床表现为阻塞 性黄疸,常见于氯丙嗪、口服避孕药、 丙酸酯红霉素等。
3、混合性肝损伤:同时有肝细胞损害和黄 疸的症状,常见于磺胺类、保泰松,抗 惊厥药等。
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慢性药物性肝损伤分为慢性药物性肝炎、慢 性淤胆、脂肪肝、肝硬化、药物诱发血管损 害性肝病和肝脏肿瘤等，各类病变之间可能 重叠。
5、皮质激素有减轻淤胆的作用。
7、重症药物性肝损伤可以选择人工肝脏支持治疗、肝
移植。
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特殊解毒剂
1、异烟肼引起的肝损害可以用较大剂量 的维生素B6静脉点滴。
2、Ｎ-乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量患者 有特殊的疗效。
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预防
1、正确选择和应用各种药物，尤其慎用已知有 肝毒性的药物。
2、忌长期用药及滥用药物，已出现过反应者应 避免再次给与同样或相似药物。
凡具备上述（1），加上（2）～（7）项条件中任2项， 可考虑诊断为药物性肝损伤。
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1997年欧洲Maria标准
Ⅰ用药与临床症状出现的时间关系
A.用药至症状出现或检查异常时间
4d ～ 8周(再用药时4d以内)
3
4d以内或8周以后
1
B.从停药至症状出现时间
0 ～ 7d
3
8 ～ 15d
0Leabharlann >16d(除胺碘酮外)精品课件
在外在路径中,初始的轻度损伤 可能被放大,轻度的应激和(或)其他因素可以
调节先天免疫系统,结果,敏感的肝细胞变得 更容易受到TNF-α和IFN-γ的影响. 像这样的内在途径导致MPT,它起着关键作 用,是一种常见的步骤,同时介导内在以及外 在途径的细胞死亡
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3.细胞凋亡和细胞坏死
MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内 膜,终止线粒体ATP的合成.MPT导致的线 粒体ATP耗竭会引起线粒体基质扩张和 外膜通透性增加,以及从内膜中释放细 胞色素C和其他促凋亡线粒体蛋白质进 入细胞质。
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线粒体决定着肝细胞的生死:线粒体 是初始直接毒性的靶点,MPT在外在和内
在途径中起着关键作用,线粒体提供大 部分细胞的ATP供应,维持着细胞内氧和 氮自由基.线粒体损伤的程度,最后决定 肝细胞凋亡或坏死.
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2.直接线粒体抑制和死亡受体介导的途径 影响MPT
MPT的发生可能有两个原因 一是通过严重细胞应激造成的直接途径
(内在路径) 二是通过死亡受体放大通路间接引起的,
即轻度细胞应激和(或)特定的免疫反应 引起的(外在路径）
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在内在路径中,严重的细胞应激激活内 质网通路,溶酶体通透性增加,随后激活 Bcl一2家族中促凋亡(如Bax，Bak，Bad) 和抗凋亡(如Bcl-2蛋白),然后激活MPT.
4项以上阴性
4
2 ～ 3项阳性
3
1项阴性
2
无
1
Ⅳ有意或无意再用药
出现症状
3
无症状或未再给药
0
Ⅴ所用药物有肝损报告
有
2
无(上市5年内)
0
无(上市5年以上)
-3
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最后判断:>17确定,14～17可能性大,10 ～ 13有可能,6 ～ 9可能性小,<6除外
临床分析线索：
1、是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变 的时序特征：首次用药出现在5～90天，停药 后迅速恢复，再次用药出现。
药物性肝损伤
drug-induced liver injury
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定义
药物性肝损伤是指由药物本身及/或其代谢 产物引起的肝脏损害。
ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、 ALP和TBIL同时升高且其中至少有一项升高 至正常值上限2倍以上。
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流行病学
国外报道药物性肝损伤： 1、占整个药物不良反应的10％～15％。 2、占成人肝病的10%。 3、占暴发性肝衰竭的10％～ 25％。
2、初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。 3、周围血液中嗜酸粒细胞大于6%。 4、肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象。 5、淋巴细胞转化试验或巨嗜细胞(白细胞)移动抑制试验阳
性。 6、肝炎病毒标志如HBsAg、抗-HBc抗体、抗HAV(IgM型)抗体、
抗HCV抗体、抗HEV抗体等阴性。 7、偶然再次给药可诱发。
生化表现与慢性病毒性肝炎相同，可有ALT、 AST、ALP、GGT升高。
临床表现轻者无症状，重者可以发生肝功能 衰竭。
常见药物有醋酸环己脲、阿司匹林、氯苯酰