一有δβ融合基因，无δ、β基因 另一有βδ融合基因，δ、β基因
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
β+
RNA切割和多聚A化信号突变，β+
美国黑人
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
2. 核苷酸插入
β密码子71-72间插入 1个核苷酸
3. 核苷酸缺失 βIVS-1缺失25bp
4. 不等交换 Hb Lepore
分子缺陷
来源
移码突变导致无功能mRNA，β0 中国人
拼接接头改变导致RNA加工缺陷 印度人 ，β0
(7) β多聚A信号 AATAAA→AACAAA
分子缺陷
来源
TATA区转录信号突变，β+
中国人
拼接接头突变，导致RNA加工缺陷β0 地中海地区
共有顺序突变导致RNA加工缺陷，β+ 印第安人
内含子变化导致RNA加工缺陷，β0
中国人
无义突变导致无功能RNA，β0
中国人
编码区突变导致RNA加工缺陷，静止型 地中海地区
Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland
Hb F Hb A Hb A2
ζ2ε2 α2ε2 ζ2Gγ2 ζ2Rγ2 α2Gγ2 α2Rγ2 α2β2
α2δ2
胚胎早期 胚胎早期 胚胎早期
胎儿期 成人期 成人期
10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制
α和β珠蛋白基因簇中5’－3’基因的排列顺序与它们 在个体发育中的表达顺序相同。
镰红细胞贫血发病的分布
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
β链第6位密码子单个碱基突变造成，使谷氨 酸被赖氨酸取代（谷→赖）
HbC
βC的频率在西非很高 AR遗传疾病，纯合子罹患HbC病。
溶解度降低，结晶析出，降低了细胞的变形功 能，不能通过毛细血管，引起中等程度溶血。
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
治疗
一般输入Ⅸ因子
10.3 酶蛋白病
由于基因突变导致酶蛋白分子结构或数量异常，产生 先天性代谢缺陷所引起的疾病，又称先天性代谢病。
氨基酸代谢病 糖 代谢病 脂类代谢病 核酸代谢病
药物代谢病 维生素代谢病 内分泌代谢病 溶酶体沉积病
Contents 2
10.3.1 氨基酸代谢病
经典型苯丙酮尿症
发生机制
α2IVS-1共有顺序 缺失5个核苷酸
分子缺陷
来源
无功能mRNA
α-β二聚体形成受阻
RNA切割和多聚腺苷化突变体
终止密码突变，肽链延长，但 mRNA极不稳定
地中海地区人 中国人 沙特阿拉伯人
东南亚人
无功能mRNA
沙特阿拉伯人
RNA拼接缺陷
地中海地区人
10.1.3.2 β地中海贫血
β地贫
概念
β基因突变造成β链合成减少 或不能合成
Hb Hammersmith β链第42位苯丙氨酸被丝氨酸取代
取代后，血红素易脱离，造成不稳定，Hb Hammersmith 的氧亲和力也降低，会引起青 紫(cyanosis)。
四聚体不可溶解，沉淀形成包涵体，即Heinz 小体(Heinz body)，破坏红细胞膜引起溶血。
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
Hb Gun Hill
β基因有15 bp的缺失，β珠蛋白基因开放读码框 不变，但缺失了91～95位5个氨基酸残基。
突变后β链可形成空间结构，但血红蛋白很不稳 定，容易导致溶血。
10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
不能携氧的 高铁血红蛋白 (methemoglobin)
增高或降低血红 蛋白的氧亲和力 （oxygen affinity）
状
（ α2βA 2）和HbS（ α 2βS 2）
细
胞
溶解度只有正常的1/5，在低氧分压状态下HbS
血
分子聚集成杆状多聚体或纤维状，使红细胞镰变
红
蛋
白
镰状红细胞变形能力下降，单个细胞不能通过毛
细血管，血流被阻断，局部缺血。
正常血细性增加，易使微细血管栓塞，造成散 发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹 痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭 窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致 溶血性贫血
生严重的溶血反应；
3.组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生， 骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头 大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。
10.1.3.2 β地中海贫血
轻
受累者为杂合子
型
β
地
中
海 贫
通常仅有轻度小细胞低色素性贫血
血
，但无明显临床症状。
10.2 血浆蛋白病
血友病:凝血因子遗传性缺乏引起的遗传性出血性疾病 血友病A 血友病B 血友病C
生化遗传学
基因决定蛋白质的合成
基因决定蛋白质的合成
基因突变
蛋白缺陷 机体病变
分子病 基因突变导致蛋白质合成异常引起的疾病
分子病
血红蛋白病 血浆蛋白病 酶蛋白病 受体蛋白病 膜转运载体蛋白病
10.1 血红蛋白及其基因突变导致的疾病
发病率较高
估计全世界血红蛋白致病基因携带者超过5%
地位特殊
蛋白结构最早被揭示，人类珠蛋白基因最早 被克隆，分子和生化变异机制被清楚揭示。
可以组合成各种不同的综合症
1）血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合症 4个α基因全部缺失 α0地贫纯合子（ α0 / α0 ） 基因型为（- -/- -） γ链形成Hb Bart’s(γ4)→对氧亲和力高→组织缺氧→ 胎儿水肿
2）血红蛋白H病 3个α基因缺失 ， 基因型（- -/-α ）， α0 / α＋双重杂合子
正常合成的链与合成受抑制的链相比会相对增多， 在细胞中产生沉淀破坏红细胞膜，使红细胞成熟前 就被破坏。
10.1.3.1 α地中海贫血
α
地
是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷，
中
导致α珠蛋白链合成障碍或稳定性下
海
降，体内β珠蛋白链过剩而致病。
贫
血
缺失型和非缺失型
临床类型
10.1.3.1 α地中海贫血
缺失
10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
Hb Hyde park 92位高度保守的组氨酸被酪氨酸取代，产生高铁 血红蛋白。
10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
Hb Tak
β链146和147位密码子（CAC～UAA）之间插入 2个碱基AC，导致移码突变，147位终止密码UAA 变成苏氨酸的密码ACU，β链的长度延长到157个 氨基酸，肽链氧亲和力随之增高。
α珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1.核苷酸取代
(1)α2起始密码子 ATG→ACG (2)Hb Quong Sze (α125亮→脯) (3) α2多聚A信号 AATAAA→AATAAG (4)Hb Constant Spring (α终止→谷胺)
2. 移码突变
α1密码子14TGG→T
3. 核苷酸缺失
4）静止型α地中海贫血
缺失一个α基因
α＋杂合子α＋/ αＡ
基因型（- α /αα）
血红蛋白H病（α0/α+）
3个α缺失→β4
高氧亲和力→组织缺氧 H包涵体→溶血→贫血
10.1.3.1 α地中海贫血
α地中海贫血基因型与临床表现型
10.1.3.1 α地中海贫血
α地中海贫血基因型与临床表现型
两个携带者婚配
引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型 影响氧转运的血红蛋白结构变异型 造成地中海贫血样表现的血红蛋白结构变异型
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
H
β链第6位谷氨酸被缬氨酸取代
b
(GAG→GTG: 谷→缬)
S
主要分布在非洲，散发于地中海和印度
即
镰
AR遗传病，杂合子个体兼有两种血红蛋白HbA
• α0 地贫（ α地贫1 ）：突变致使单倍体不能生成