原料药生产工艺及特性鉴定
二、原料药生产工艺资料要求解读
•3.2.S.2 生产信息 •3.2.S.2.1 生产商 •3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 •3.2.S.2.3 物料控制 •3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 •3.2.S.2.5 工艺验证和评价 •3.2.S.2.6 生产工艺的开发
明所使用的步骤
•
—— 明确标准（项目、检测方法和限度）
•
—— 提供必要的方法学验证资料（主要指起始物料）
•物料控制信息表
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物料名称 A B E G
质量标准 USP31 CP2010版 企业标准 ……
生产商 ****** ****** ****** ……
使用步骤 步骤1 步骤1 步骤2 步骤3
和 60L 的 溴 乙 酸 叔 丁 酯 ， 再 加 入 1kg 的 ZnCl2 ， 50 ～ 60℃ 条 件 下 搅 拌 反 应 2 ～ 3h ， 锚 式 搅 拌 桨 ， 转 速
200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1
的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应
液在90℃条件下浓缩至***L，冷却至** ℃析晶，得
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•起始原料（续）
•3.2.S.2 生产信 息
❖ 研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，
保证不同批次起始原料的质量一致性
• ➢ 起始原料的质控标准——项目的针对性（应
结合起始原料的工艺进行分析控制）
• - 起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳
香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控
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•（2）工艺描述
•3.2.S.2 生产信 息
• 以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、
工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工
艺参数以及中间体的质控指标。
•关注：
•➢ 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺
原料药生产工艺及特性 鉴定
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2020/11/14
原料药生产工艺及特性鉴定
目录
•一、前言 •二、原料药生产工艺资料要求解读 •三、特性鉴定资料要求解读 •四、存在的问题 •五、结语
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原料药生产工艺及特性鉴定
•一、前 言
❖CTD格式与附件2格式的主要区别 格式不同 理念不同：系统全面的质控理念 ❖如何在申报资料中体现这一理念？ • 进行系统全面的研发：重视生产工艺的大
制项目
• - 手性起始原料，需设置光学纯度控制项目
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•起始原料（续）
•3.2.S.2 生产信 息
• ➢ 起始原料的质控标准——限度的合理性 • 三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定为 • 95%，依据不充分。 • ☺ 某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后 • 续反应无影响，终产品中无杂质A及其他＞0.1%的杂 质 • 存在，SM标准中杂质A的限度定为＜10%。
成分 SM1 溴乙酸叔丁酯 ZnCl2 二氯甲烷
用量 75kg（***mol） 60L （***mol）
1kg 200L
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• 举例（续）：
•3.2.S.2 生产信 息
• 500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号）
中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1
一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致
•➢ 工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据
申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得
符合标准的产品
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•举例：
•3.2.S.2 生产信 息
•某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：
•步骤1：***的烃基化反应（或***的制备）
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•3.2.S.2 生产信 息
•3.2.S.2.3 物料控制（续）
• 起始原料（SM）—— GMP监管的起点
❖ 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性 ➢ 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标 • ➢ 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低 • ➢ 反应异常，甚至无法进行，如： • - 催化毒物的存在使催化剂中毒 • - 水分含量高使格氏反应不能正常进行 • - ……
生产可行性与可控性（S.2生产信息） 、杂
质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是
杂质控制的基础（S.3 特性鉴定）。
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•前 言
•原料药质量控制体系
• 物料控制 • 包材控制
• 生产过程控制
• 终产品控制
• 工艺参数
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•环境控制
•过程控制
•中间体控 制
•关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距
•例如：某药物注册批量为40kg，商业化生产每批次
的拟定批量范围为30kg~130kg。
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•3.2.S.2.3 物料控制
•3.2.S.2 生产信 息
• 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所
有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说
到约90kg中间体1，收率范围为***%～***%。经检
验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。
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•（3）生产设备
•3.2.S.2 生产信 息
• 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数
•关注：需与生产现场检查所说明大生产的拟定批量范围
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•3.2.S.2 生产信 息
•3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制
•（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图
•（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作
•（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术
•
参数
•（4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围
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•3.2.S.2 生产信 息
•（1）工艺流程图（Flow Chart）
• 应包括如下信息：
• ➢ 各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学 • 结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明 • 立体构型 • ➢ 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 • ➢ 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值等） • ➢ 各步骤的过程控制点