College of Bioinformatics Science and Technology Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
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如何找到的？
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如何找到的？
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主要内容
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药物基因组学中的两种关联研究⏹※GWAS设计 ⏹GWAS的遗传标记
⏹GWAS的典型分析方法回溯⏹小结
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药物基因组学中的两种关联研究
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候选基因研究
⏹全基因组关联研究（GWAS）
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候选基因
编码药物的代谢酶 编码药物靶点
药物副反应时范围更广泛
参与免疫反应、线粒体功能等
候选基因研究 (Candidate-gene studies)
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目标
在候选基因范围内筛检与药物反应关联的序列变异⏹
特点
需要前期假设
候选基因研究 (Candidate-gene studies)
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GWAS ：Genome-wide Association Study
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目标
在全基因组范围筛检与药物应答、副反应等表型关联的序列变异⏹
特点
从候选基因关联研究演化而来，其本质一致，但效费比高
研究前无需建立假设，但SNP更具代表性
全基因组关联研究（GWAS）
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表型的选择——首要问题 药物的量
药物的副反应与正常反应 药物的正常反应与无效反应
GWAS设计：表型
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原则
选择遗传度较高的疾病或表型 避免异质性
反应性状优于反应状态的原则 如香豆素抗凝血、血压、血糖等
测量简单、准确和遗传度高的数量表型
GWAS设计：表型
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伊潘立酮
依托泊甙
氟氯西林 二碳磷酸盐cpd 希美加群辛找他汀Pharmacogenomics Harbin Medical University
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样本量 (sample size) 100 v.s. 1000？
严重副反应或无药物作用人群稀少。

相对小样本导致药物基因组学中的GWAS效能更低，挑战更大。

GWAS设计：样本量
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效应量 (Effect size)
100左右的样本能检测到显著关联 说明什么？
药物基因组相关基因少于复杂疾病的致病基因？
GWAS设计：效应量
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可重复性 (Replication of findings) 方法 v.s. 样本量 功能分析作理论支撑
GWAS设计：可重复性
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单个阶段研究 （one-stage design） 足够的样本量是前提 耗费巨大，成本过高
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两个阶段或多个阶段研究（two-stage design） 第一阶段的主要任务是初筛
DNA分型个体为单位
DNA分型以整体为单位（DNA Pooling）
第二阶段进一步验证前阶段的阳性结果
GWAS设计类型
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SNP
HapMap，1kb密度
CEU，JPT+CHB，和YRI
平台：25-50万个常见SNP可选，覆盖全基因组70-80%
TagSNP
SeattleSN，炎症反应相关基因及其侧翼
人种： ：欧洲裔美国人和非洲裔美国人
Tagger SNP
资源：HapMap, SeattleSNP, Tagger, WTCCC
GWAS的遗传标记
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主流平台与代谢酶的遗传标记Pharmacogenomics Harbin Medical University
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主流平台与代谢酶的遗传标记
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GWAS的遗传标记
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基因组拷贝数变异
基于HapMAP的一代CNV图谱
>1kb 的 DNA 片段插入、缺失和 / 或扩增，及其互相组合衍生出的复杂染色体结构变异。

1 500个CN区域，约12％(大约360 Mb)的人类基因组
Genonle TilePath (WGTP)也发现了大量的CNVs，大大补充了前一种方法的发现。

CNVs在决定人类复杂疾病、多基因疾病遗传易感性中的重要作用。

涵盖多基因是根本
GWAS的遗传标记
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CNV机制：数量作用和质量作用
OMIM数据库里14．5％的基因与CNVs有重合；
CNVs参与决定人类多样性；
一些CNVs参与决定某些疾病的易感 CNVs可能影响所在基因的基因表达水平 http://projects.tcag.ca/variation/
GWAS的遗传标记
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多重检验调整
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Multiple Testing Adjusting
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小 结
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候选基因研究与全基因组关联研究是药物基因组学中的两种重要研究方法⏹
GWAS设计时，要从表型、样本量、费效比、遗传标记等多方面综合考虑⏹
统计量和检验方法上可以尝试多种选择
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思考题
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药物基因组检测标记发现的过程中，GWAS方法是否可以替代候选基因法？⏹
在药物基因组学研究中，GWAS实验设计时需要考虑注意哪些方面？
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谢 谢。