一、药物靶标概述
药物靶标（drug targets）
是生理状态下物质代谢或信号通路的关键组成部
分，也是直接参与细胞内外特定大分子、小分子
活性作用或病原微生物入侵的功能分子。
有效靶标特征
① 对影响疾病病理过程的物质代谢或信号通路有控制
作用；
② 尽可能在诱发疾病的病理过程中位于生成该物质的
最终环节，或处于与疾病密切相关的信号通路下游 关键环节；
1．小分子化合物的结构描述和模型化 连接表（connection table）是目前用计算机表示、 记录和检索化合物结构最常用的信息化手段，其可
包含分子结构的二维和三维信息。
连接表不考虑不同分子的唯一性问题，原子的序号 也不影响分子结构。
但连接表在应用中有多种文件格式，不同分子结构 模型可视化软件有自己的特殊格式，SMD、MOL和
Introduction
人体内核酸，蛋白质等大分子、小分子等内源性物 质的稳定浓度和代谢速度存在很大差异。 这些差异一定程度上决定了个体对疾病的易感性和 机体对外源性刺激和药物的反应效果。 阐明疾病易感性和药物反应与机体各分子种类和数 量关系具有重大意义。
药物生物信息学 就是在高通量大分子物质大量的定性和定量研究、
③ 尽可能不参与与疾病无关的组织或细胞生命活动所
必需的代谢过程或信号传递过程；
④ 尽可能避开多个代谢或信号通路的交叉点。
人体内源性产生及病原体入侵后产生的蛋白质是药 物靶标筛选的最重要的对象。 随着人类和大量微生物基因组测序的完成，人类蛋 白质识别、鉴定、结构分析技术的不断完善，以及 药物分子和药物靶标知识的积累，用生物信息技术 发掘药物靶标是新药发 现的基础。
生物信息学
生物信息学
第十四章
药物生物信息学
哈尔滨医科大学 徐良德
学习提纲
重点
药物靶标的识别和验证
药物靶标结构预测与软件使用
药物基因组生物标志物的发现与验证 药物基因组在新药开发的应用
难点 药物靶标结构预测与软件使用 熟悉 药物靶标相关数据库
第一节
Section 1
引言
MOL2等是通用性的结构文件格式。
甲醇的结构模型（A）和其连接表（B）、用MOL格式记录 的结构文件（C）
有多种小分子化合物模型可视化系统可用鼠标描绘
分子结构模型，其中不少是免费的，如ISIS-Draw 和ACD 等。
通常小分子化合物的结构模型可视化系统大多可对
小分子三维构象进行初步真空优化，这是建立三维 定量构效关系模型的基础。
包含来自文献的药物作用信号通路及靶标交叉信息， 也提供对应的文献来源、疾病相关情况、针对通路
中靶标的配体药物等信息。
（三）药物-蛋白互作数据资源
生物分子互作动力学数据库KDBI （kinetic data of bio-molecular interaction） 收集了来自文献实验测定的蛋白质之间、蛋白质RNA之间、蛋白质-DNA之间、蛋白质-小分子配 体之间、RNA-配体之间、DNA-配体之间的结合 反应数据。
（五）识别与证实靶标的实验设计技术
采用生物信息学方法预测的候选大分子靶标还需进 行实验验证。 通常要确认一个药物靶标的有效性，可用针对该靶 点的已有工具药物或临床药物进行验证，但对用生 物信息学预测发现的候选新靶标通常缺少这类工具
配体，只能进行多角度的交叉验证进行判断。
验证候选大分子靶标的有效性一般需要确认其具有 如下特征： ①候选靶标的功能与动物模型中疾病发生的病理学
基因组数据的直接分析常用于抗微生物药物靶标的 发现。
相对于微生物基因组，人类基因组过于庞大，通过
直接的基因组数据分析发掘候选药物靶标的难度很 大，需要在一定的线索提示下缩小分析范围。
基于基因或基因组范围的关联研究是寻找潜在的候
选靶标的有效技术。
基于同源性的功能基因组分析也是新的药物靶标发 现的常用方法。 从直系同源的角度分析基因功能，人面解析某一基 因是否属于目前常用的药物靶标蛋白家族，以此来 判断其作为药物靶标的可能性。
蛋白质-配体相互作用数据库PLID
（protein-ligand interaction database）
是基于网络的免费数据库，其收集了6295配体同从 蛋白质结构数据库中提取的蛋白质的复合物结构，
还提供配体物理化学性质、量子力学特征描述和蛋
白质活性位点接触残基等信息。
生物学相互作用通用库BioGRID
利用生物信息学技术分析小分子药物的作用规律 需识别其结构特征、性质与其药理学、毒理学特
征间的联系；
对配体（ligand）类药物进行虚拟筛选，也需描述 分子结构特征；
用先导配体（lead ligand）通过反向对接搜索潜在
药物靶标也需要描述小分子化合物的结构特点。 因此，描述小分子化学物的结构特征和性质是药 物生物信息学的必要基础。
（三）小分子配体类药物与靶蛋白的对接及虚拟筛选
分子对接的前提是需要获取靶蛋白和候选小分子配体 的三维结构。 靶蛋白结构数据可从PDB数据库下载，候选小分子 配体的.mol2格式数据可从ZINC、剑桥晶体数据库
或NCBI下载，这些数据需要利用分子结构编辑软件
进行统一规划以满足不同分析软件读入分子结构信 息的要求。
（一）小分子药物概述
广义的小分子药物指分子量小于800Da且在人体内 能发挥明确药理学作用的化合物。
狭义的小分子药物是指广义小分子药物中除多肽和
寡核苷酸之外的药物。 根据候选药物结构特征预测成药性，是利用生物信
息学技术高效识别具有药用价值候选小分子新药的
重要应用。
（二）小分子化合物的结构特征和性质描述
（一）药物靶标信息资源
DrugBank数据库（http://www.drugbank.ca/）
最权威的药物和化学信息资源
DrugBank检索界面示意
治疗靶标数据库TDD （Therapeutic Target Database）
一个以收集药物治疗靶点数据为主的公共数据库
资源。 KEGG DRUG数据库 KEGG数据库的子库，存储日、美、欧批准的 药物信息。
1．通过对接评价配体亲和力的方法 （1）基于打分函数的评价策略
目前大部分对接算法中使用的打分函数主要分为
三种类型：基于配体与靶蛋白结合物理化学相互 作用的打分函数、基于经验的打分函数和基于知
识的打分函数。
（2）机器学习方法 用已知的数据集进行训练，机器学习法能够建立 起预测化合物某种性质的模型，其中包含自组织 神经网络法、决策树、K最邻近算法等计算策略。
在表达分析基础上，对表达标签和蛋白质组学数据 的比较分析，尤其和药物蛋白质组学技术联合应用， 能快速获得有价值的信息。 将未知靶标但作用效果明确的天然物质作用于疾病 动物或细胞模型，分析药物作用下发生改变的蛋白 质，将可能发现潜在的作用靶标，并有利于研究此 物质的药理机制。
甲硫氨酸氨肽酶和Bengamide衍生物的复合物
基于分子对接寻找候选配体的方法，可用已知体
内和体外活性配体，从已知蛋白质晶体结构的数
据库中搜索对应的潜在靶蛋白，这是一种新的靶 标识别技术。 这种技术对发掘有明确药理活性天然产物的作用 靶标具有重要价值。 此技术目前已有对应的在线免费服务器和程序可 用（/tarfisdock/）
目前常用脂水分配系数 （partition coefficient，P） 作为疏水性的定量参数，即待测化合物在脂相和水相 之间分配达到平衡时的脂相浓度与水相浓度的比值。 测定脂水分配系数最常用的是正辛醇-水体系。 化合物在正辛醇-水体系的脂水分配系数同其结构具 有明显联系。同系物间脂水分配系数对取代基有累加 效应，故依据间接测定小分子化合物中常见基团的脂 水分配系数，可用于预测同系物中预期结构化合物的 脂水分配系数。
小分子化合物作用效果探索基础上，借助信息学手
段实现药物靶标识别、新的生物和化学药物开发、 药物作用效果预测、药理机制阐明、个性化给药分
析与应用的新兴领域。
第二节
药物靶标的信息学识别
Section2 Bioinformatics Technologies of Drug
Targets Discovery
2．小分子化合物的疏水性 疏水相互作用（hydrophobic interaction） 描述物质或基团与水分子相互作用的热力学性质。 小分子化合物的疏水性（hydrophobicity） 对其成药性有重要影响。 在药物研究中常通过测定小分子药பைடு நூலகம்的疏水性参 数（hydrophobic parameter）定量表征小分子的 疏水性。
（biological general repository for interaction datasets ）
收集来自常见模式生物的蛋白质及基因间的相互作 用信息。
此数据库可用于预测同类蛋白质的功能。
（四）其他重要的药物信息数据库
1. 药物蛋白质数据库 NRDB
2. 药物关联蛋白数据库 ADME
过程存在必然联系；
②细胞模型中表达的靶标功能与疾病发生的细胞病 理学过程存在必然联系； ③疾病动物模型中，配体达到有效浓度时能与靶标 发生明确的相互作用；
④靶标和药物间的体外互作数据可预测动物模型体
内的配体与靶标互作；
⑤体内靶点含量或活性与病理学过程有明确联系。
四、药物靶标的结构预测和分子模拟技术
性质差异
（1）hammett-电性参数（σ） （2）共轭效应及诱导效应 （3）解离常数（pKa） （4）分子立体结构特征和参数
常用的分子立体结构特征描述符及其参数化： ①Taft立体参数（Es） ②摩尔折射率（ME） ③范德华体积（Vw） ④多维立体参数 ⑤分子形状描述符 ⑥分子连接性指数