College of Bioinformatics
Science and Technology
Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
药物适应症的未知空间
2
Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
主要内容
⏹概念
⏹
主流计算方法 配体相似性 副作用相似性 药物表达谱 CPI谱 通路谱⏹小结⏹
思考题
Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
药物重定位
⏹
药物重定位(drug repositioning)被广泛认为是一种解决新药开发高投入低产出困境的有效方法之一.
⏹
它基于已有药物开发新的治疗功能,充分利用“旧
”药已经有较为完备的药代动力学和毒理学信息,快速对新功能进行Ⅱ期临床实验测试,从而缩短开发周期、降低风险。
Pharmacogenomics Harbin Medical University Jiankai Xu
配体相似性Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
副反应相似性
Pharmacogenomics
Harbin Medical University Jiankai Xu
药物表达谱Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
CPI谱
Pharmacogenomics
Harbin Medical University Jiankai Xu
通路谱
⏹
基本假设
蛋白往往通过与其他体内组分形成蛋白复合物或 pathway 而行使其功能。
疾病往往涉及人体系统内多个生物过程的异常。
药靶与疾病相关蛋白处于同一pathway 上,通过影响与疾病相关的pathway 来达到调节该疾病状态的目的。
药物的靶点(主要治疗靶以外的靶点
)信息的积累以及疾病相关蛋白数据的丰富, 使得从 pathway 层面上直接研究药物与疾病的关系成为可能。
Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
通路谱
⏹
数据资源
通路数据库
KEGG
...
疾病-蛋白数据
MeSH 与MEDLINE
CTD
Pharmacogenomics Harbin Medical University Jiankai Xu
通路谱
⏹
Pathway 谱的构建
分别构建疾病、药物的 pathway 谱.
具体操作是以选取的 185 个特征 pathway 为背景, 根据超几何分布方法计算疾病的相关蛋白/药物靶点富集程度, 得到疾病/药物所对应的 pathway
谱.
Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
通路谱
⏹
药物-疾病 pathway 谱的关联性
pathway 需满足2个条件:
✓ 至少含有2个疾病相关蛋白/药物靶点;
✓ 富集的 p 值不大于 0.01.
Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
通路谱
⏹
构建药物的随机pathway 谱
疾病相关蛋白数量的差异可能会造成得分的绝对值的高低.
为了考查药物是否是因为特定的 pathway 谱而与疾病有高的关联性,
这里保持药物的 pathway 谱序列不变
,随机打乱 pathway 名称 100000
次得到药物的随机pathway
谱.
依照式(1)计算每个随机 pathway 谱与疾病的
S random,disease 值
.
Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
通路谱
⏹
衡量药物-疾病关联性的显著性
计算 Z 值衡量药物对该疾病的关联性是否具有显著性（Z> 2.33 认定为显著）.
Pharmacogenomics Harbin Medical University Jiankai Xu
通路谱Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
通路谱
Pharmacogenomics Harbin Medical University Jiankai Xu
通路谱
Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
小结
⏹概念
⏹
主流计算方法 配体相似性 副作用相似性 药物表达谱 CPI谱 通路谱
Pharmacogenomics
Harbin Medical University
Jiankai Xu
思考题
⏹
示例通路谱法中，是否还有需要改进的地方？
⏹
示例通路谱法是否有适用范围的限制？
Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
谢 谢。