经典有机合成反应讲座(八)
芳（酰）胺化反应及腈的合成
化学合成部执行主任:马汝建
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内容简介
本节内容共包括三部分 ： 1.芳胺化反应 2.芳酰胺化反应 3.腈的合成
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第一部分：芳胺化反应
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1.芳胺化反应---前言
取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的 作用， 长期以来一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。 近几年来，Buchwald和Hartwig课题组针对金属催化的芳胺、酰 基芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法。
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1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1.2.取代基团电子性对反应的影响
推电子或吸电子取代的苯的溴化物都有较好的收率，吡啶 溴化物也有较好的收率 。
t-Bu
Br + n-Bu2NH
Pd2(dba)3 (3 mol% Pd) (+-)-PPF-OMe (4.5 mol%)
Ca2CO3, dioxane, 100 ℃, 27 h 73%
N
N Cl
+
F
NH2
.2HCl N H
Pd2(dba)3 (2.5 mol% Pd) BINAP (3.75 mol %)
NaOt-Bu, tol, 85 ℃, 2 h
N
NH
NN H
Norasternlzole
F
84%, 35:1 selectivily
1.1.1.5.对手性的影响
对于α位有手性的胺，配体对手性的影响很大。P(o-tolyl)3 作配 体，ee值急剧减少。而用消旋BINAP，ee值基本没有减少
Br + HN
Me Pd(OAc)2 (0.025 mol% Pd) Ligand (0.1mol %)
NaOt-Bu o-xylene,120 oC,3 h
Me
GC yield
N
95 % using P(t-Bu)3
18 % using BINAP
5 % using P(o-tolyl)3
Me
Pd2(dba)3 (2 mol% Pd)
Ar-H
Ar N(R')CH2R LnPd(0)
LnPd(0)
Ar-X
H LnPdii
Ar
R' N RH
N(R')CH2R LnPdii
Ar
X LnPdii
Ar
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HN(R')CH2R
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1 影响Buchwald 反应的因素
1.1.1.1 芳香环的离去基团对反应的影响
一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出 发，通过烷基化或还原胺化等方法可以获得。但卤素烷基化很难 用于合成不同的双取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及 芳香酮，反应很难进行。同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺 的合成。
RX ArNH2
H N Ar R
O ArNH2 +
R1 R2LPd2(da)3 (0.5 mol% Pd)
L (0.75mol%)
NMe2
Me
Cl + HN(n-Bu)2
Me
NaOt-Bu,tol,100 oC,24h
N(n-Bu)2
95 %
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1.1 Buchwald芳胺化反应
与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。 采用和溴苯类似的反应条件，对于中性或富电子的三氟甲磺 酸酯都有较好收率。但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较 低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯 代替叔丁醇钠则可避免水解，也可得到高的收率
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1.芳胺化反应---前言
1995 年 Buchwald 和 Hartwig 报道了钯催化芳卤代物的胺基化 反应。经过近几年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进 展，形成了一类成熟的合成方法，我们称之为BuchwaldHartwig 芳胺化反应。反应的机理如同其它钯催化的反应，分为 氧化，加成，消除反应，如下图所示：
N(Me)Ph
N
NaOt-Bu, tol, 70 oC, 12h N
86 %
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1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1.3.配体对反应的影响
配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大。而且针对 什么样的底物用什么配体，没有一个清楚的规律，这也是 Buchwald-Hartwig 芳胺化反应一个最大的遗憾。因此有时对 不同的底物在做反应时经常要对反应的配体进行优化。 一般常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 配体为： P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos等
Ar N
还原
R2 R1
Ar HN R1 R2
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1.芳胺化反应---前言
另一种方法为Ullmann缩合，反应中需要高温，对于有敏 感基团的化合物则不能使用
Cu
ArNH2 +
XR
H N Ar R
1983 年Migita等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此 反应需用定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显 不足之处。且此反应仅限于仲胺。
Me
Ligand (3 mol %)
79 % using BINAP
Br + HN(Me)Ph
N(Me)Ph
NaOt-Bu
5 % using P(o-tolyl)3
Me
tol,80 oC,4 h
Me
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1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1.4.对伯胺及仲胺的选择性
Buchwald 反应优先和伯胺反应
t-Bu
N(n-Bu)2
EtO2C
Br + n-Bu2NH
Pd(OAc)2 (4 mol% Pd) (+-)-PPF-OMe (6 mol%)
Ca2CO3, tol, 100 ℃, 24 h 73%
EtO2C
N(n-Bu)2
Pd2(dba)3 (4 mol% Pd)
Br + HN(Me)Ph
BINAP (4 mol%)
一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化 物。氯化物相对于溴化物反应需要更高的温度。后者在常温 下即能反应，前者则需要高温
Pd2(dba)3 (1 mol% Pd)
L (1.5 mol%)
Me
Br + HN(Me)Ph
Me
N(Me)Ph
NaOt-Bu,DME,RT,24h 95 %
Cy2P
Me
Pd2(dba)3 (4 mol % Pd)
Me
Ph
Br
+ H2N
Ph
Ligand (4 mol%) NaOt-Bu
Ph
Ph N H
99 % ee
tol, 70-100 oC, 18 h
80 % yield, 70 %ee using P(o-tolyl)3