Am J Cardiol 2000;86:10-14. Atherosclerosis and Oxidant Stress :A New Perspective.2008;4:59. Current Drug Metabolism 2005;6:27-36. Yakugaku Zasshi 2007;127:1997-2014.
N Engl J Med.2005;353(1):46-57
ox-LDL与斑块复杂性和危险性正相关
Braunwald 分级是按照不稳定心绞痛的危险度进行分级
简单斑块 复杂斑块
Braunwald 分级
Circulation Journal . 2007;71: 681-687
ox-LDL是心血管事件的预测因子
氧化应激
ROS physiological levels
氧化应激：机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧 化防御之间严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起 的细胞毒性，从而导致组织损伤的过程。
ROS的来源与抗氧化防御系统
ROS
酶类
还原型辅酶Ⅱ NADPH） 还原型辅酶Ⅱ（NADPH） 氧化酶（NOX） 氧化酶（NOX） 黄嘌呤氧化酶 脂氧合酶
文 献
Watson, A.D. et al.J.Biol. Chem. 272, 135971359713607 (1997) Marathe, G.K. et al.J.Biol. Chem. 274, 283952839528404 (1999) Marathe, G.K. et al.J.Biol. Chem. 274, 283952839528404 (1999) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 2039-2046 2039(1991) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 2039-2046 2039(1991) Cybulsky, M.I. et al.Science 251, 788-791(1991) 788Sata, M. et al.J. Clin. Invest. 102, 1682-1689 1682(1998) Terkeltaub, R. et al.Arterioscler Thromb. 14, 47-53 47(1994) Murohara, T. et al.Am. J. Physiol. 267, H2441H2441H2449 (1994) Jimi, S. et al.Atherosclerosis 116, 15-26 (1995) 15Thorin, E. et al.Atherosclerosis 114, 185-195 185(1995) Brand, K. et al.Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17, 19011901-1909 (1997) Rajavashisth, T.B. et al.J. Biol. Chem. 274, 1192411924-11929 (1999)
* P<0.01
402.2
*
276.6
* P<0.01
IMT<1.2mm
IMT：动脉内中膜厚度
IMT>1.2mm
Stroke. 2001;32:1953-1959.
ox-LDL与冠心病密切相关
入组504例冠脉造影者，冠心病以冠脉造影50%以上管腔狭窄为标准，ox-LDL 按照不同水平分为4组。研究显示： ox-LDL高者发生冠心病的危险远高于oxLDL低者，其风险比为1.95（≤60岁人群，风险比为3.12） ox-LDL
氧化应激 与动脉粥样硬化形成及ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ件
动脉粥样硬化性血管疾病 ——中国人群的主要致死原因
心脏病 脑血管病 Malignant neoplasms Pneumonia and influenza Infectious diseases Malignant neoplasms 脑血管病 心脏病 Accidents Infectious diseases
影响斑块稳定性的内在因素
（二）斑块内细胞凋亡
N Engl J Med 1997;337:365-72.
什么是ox-LDL?
O2- 氧化 O2多不饱和脂肪酸 双链断裂 ApoB LDL不再被LDLLDL不再被LDL-R识别 转而被SR-AI受体识别 转而被SR-AI受体识别 LDL表层
交联
共轭 双烯
修改LDL表面结构
J. Clin. Invest 1991; 88:1785-1792.
1286.9 1121.4 784.1 227.4 125 265.9 171.5 159.1 32.9 32.6 0 200 400 600 800
年龄 >65 岁 年龄 <65 岁
1000 1200 1400
N Engl J Med 2005;353:1124-34.
死亡率 (100,000 人/年) 年
脂核小，纤维帽厚 脂核小， 胶原纤维多， 胶原纤维多，平滑肌细胞多 基质金属蛋白酶少 巨噬细胞、泡沫细胞少 巨噬细胞、
一大一薄两多两少
脂核大，纤维帽薄 脂核大， 胶原纤维少，平滑肌细胞少 胶原纤维少， 基质金属蛋白酶多 巨噬细胞、泡沫细胞多 巨噬细胞、
Circulation 1995; 91: 2844-2850.
动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象
1 LDL-R缺乏患者FH或动物模型， LDL- 缺乏患者FH或动物模型，
LDL无法被巨噬细胞摄取 LDL无法被巨噬细胞摄取 但该群体动脉粥样硬化发病率约为100% 但该群体动脉粥样硬化发病率约为100%
?
FH：家族性纯合子型高胆固醇血症 FH：
动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象 2
合并高胆固醇血症： 60% 合并高胆固醇血症：<60% 血脂正常者：>40% 血脂正常者：>40%
?
动脉粥样硬化与ox-LDL
动脉粥样硬化的发生： 与原型LDL 与原型LDL (Native LDL)通过巨噬细 胞 LDL-R的摄取无明显相关关系 LDL与氧化修饰LDL(ox与氧化修饰LDL(ox-LDL)通过清道夫 受体(SR-A)途径的摄取呈明显正相关 (SR-
易损斑块的破裂导致心脑血管事件
Muller
1994 “易损斑块” 70%-80%的心脑血管事 70%-80%的心脑血管事 件是易损斑块破裂基础 上血栓形成而导致
J Am Coll Cardiol 2003;41:15S-22S.
稳定斑块和易损斑块的特征
稳 定 斑 块 易 损 斑 块
一小一厚两多两少
ox-LDL与AS的关系 与 的关系
ox-LDL是动脉粥样硬化斑块形成的关键物质 ox-LDL是动脉粥样硬化进展及临床事件发生的 预测因子
Circulation. 2005;112:651-657
动脉硬化研究中两个重大发现
1994年Muller： 1994年Muller： “vulnerable plaque，脆性斑块”， plaque，脆性斑块” 即“不稳定斑块” 不稳定斑块” 2002年 2002年Daniel Steinberg： Steinberg： “Nature Medicine”动脉粥样硬化 Medicine”动脉粥样硬化 专刊发表专著 专刊发表专著 奠定ox-LDL的中心地位 奠定ox-LDL的中心地位
导致斑块破裂的因素
内 因
（斑块结构、生化因素）
外 因
（各种危险因子）
内因决定 能否破裂
斑块破裂
外因决定 何时破裂
中华老年心脑血管病杂志 2000;2:207-209.
影响斑块稳定性的外在因素
氧化应激 ROS↑
Am J Cardiol 1997;79:17. N Engl J Med 1995;332:1198. N Engl J Med 1995;332:481.
ox-LDL与颈动脉粥样硬化正相关
逾5000名健康中年女性评估其早期颈动脉粥样病变与传统危险因素及非 传统危险因素（ox-LDL抗体）的关联，其中310名接受颈部IMT检测。 经多变量分析， ox-LDL抗体 抗体对于颈动脉斑块的风险比为2.9。 抗体
ox-LDL抗体浓度（Mu/ml） ox-LDL抗体浓度（Mu/ml）
抗氧化防御
酶类
SOD 过氧化物酶 过氧化氢酶 GSH（谷胱甘肽） GSH（谷胱甘肽）
线粒体呼吸链酶复合体 内皮型eNOS 内皮型eNOS
非酶系统
VC、VE、胡萝卜素 、 VC、VE、胡萝卜素 胆红素、褪黑素
陈瑗.自由基-炎症与衰老性疾病.科学出版社
氧化应激的检测指标
过氧化氢 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和抗ox氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和抗ox-LDL 抗体 丙二醛（MDA） 丙二醛（MDA） 过氧化氢脂质 F(2)F(2)-异前列烷
ox-LDL在动脉粥样硬化的危害作用
ox-LDL作用 ox-LDL作用
诱导单核细胞绑定粘附到内皮细胞 仿血小板活化因子(PAF)作用 仿血小板活化因子(PAF)作用 增强组织因子(TF)活性 增强组织因子(TF)活性 增强巨噬细胞集落刺激因子(M-SCF)基因表达 增强巨噬细胞集落刺激因子(M-SCF)基因表达 增强单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因表达 增强单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因表达 增强血管粘附分子-1(VCSM-1)基因表达 增强血管粘附分子-1(VCSM-1)基因表达 诱导脂肪合成酶(FAS)介导的细胞凋亡 诱导脂肪合成酶(FAS)介导的细胞凋亡 诱导IL诱导IL-1，IL-8表达 IL抑制一氧化氮NO释放及其保护内皮功能 抑制一氧化氮NO释放及其保护内皮功能 增加平滑肌细胞内胶原蛋白的合成 促进Ca 促进Ca++细胞内流 激活核转录因子(NF激活核转录因子(NF-κB) 诱导基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表达 诱导基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表达