第40卷第2期2010年4月精细化工中间体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.40No.2APRIL 2010作者简介：李爱军（1968-），男，河北石家庄人，教授，博士，从事药物及精细化学品研究。
（E-mail ：liaj@ ）收稿日期：2010-03-15!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!医药及中间体头孢克肟中间体合成工艺的改进研究李爱军，冯宝，刘倩春（河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄3050068）摘要：对头孢克肟中间体2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-［［（Z ）-（叔丁氧羰基）甲氧］亚胺基］乙酸-2-苯并噻唑硫酯（1）的合成工艺进行了改进研究，即以廉价的乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，总收率17.9%。
其中2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸甲酯采用了一锅合成法，简化了操作。
关键词：头孢克肟；乙酰乙酸甲酯；中间体；合成中图分类号：R978.1+1文献标志码：A文章编号：1009-9212（2010）02-0048-03Improvement on the Synthesis of an Intermediate for Cefixime LI Ai-jun ，FENG Bao ，LIU Qian-chun（College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ，Hebei University of Science and Technology ，Shijiazhuang 050018，China ）Abstract ：2-（2-Amino-4-thiazolyl ）-2-［［（Z ）-（t-butoxycarbonyl ）methoxy ］imino ］-acetic acid 2-benzothiazolyl thioester （1），an intermediate for cefixime ，was synthesized from methyl acetoacetate via 2-（2-amino-4-thiazolyl ）-2-（Z ）-hydroxy imino methyl acetate （4）in 17.9%overall yield.4was prepared in one-pot synthesis.Key words ：cefixime ；methyl acetoacetate ；intermediate ；synthesis1前言头孢克肟为藤泽药品工业株式会社1987年开发的第二代口服广谱头孢类抗生素［1］，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物，在国内外得到了广泛的应用，目前头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸活性硫酯（1）是合成头孢克肟的重要侧链，因此对1的合成研究具有较重大的意义。
1的合成方法有多种［2-6］，主要是以乙酰乙酸丙烯酯为原料，或以2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸为原料，与对硝基苄溴，溴乙酸叔丁酯反应水解，这些方法，有的原料难以制备，有的需用到钯盐，价格昂贵，因此不适合工业生产。
笔者综合考虑文献方法的优缺点，以乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，方法无特殊反应，易操作，所得产品质量较好。
2实验部分2.1反应方程式（a）Br2，CH2Cl2，0~5℃，3h；（b）AcOH，NaNO2，0~5℃，4h；（c）CH2Cl2-CH3OH，TEA，NH2CSNH2，rt.，3h；（d）tert-butyl chloroacetate，K2CO3，CH3CN，NaI，45℃，12h；（e）CH3OH-H2O，2mol／L NaOH，45℃，3h；（f）DM，TEA，P（OEt）3，CH3CN，rt.，3h2.2仪器与试剂仪器：HP1100型高效液相色谱仪（美国惠普公司）、X-6显微熔点测试仪（北京泰克仪器有限公司）。
试剂：氯乙酸叔丁酯（工业品），其余所有试剂均为AR，使用前没有进一步提纯。
2.3实验步骤2.3.14-溴乙酰乙酸甲酯（6）的合成500mL四口瓶中加入53.4g（0.46mol）乙酰乙酸甲酯，250mL二氯甲烷，剧烈搅拌下0~5℃，1h内慢慢滴加73.6g（0.46mol）溴，加毕继续反应2h至TLC（展开剂：石油醚）显示无原料点。
反应液依次用水（100mL×3）、饱和碳酸氢钠水溶液（100mL×3）洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出二氯甲烷，得浅黄色油状物6，无需精制直接用于下一步反应。
2.3.24-溴-2-羟亚胺基乙酰乙酸甲酯（5）的合成500mL四口瓶中依次加入上步所得油状物5，60mL冰醋酸，剧烈搅拌下，将混合物用冰盐浴冷却至0～5℃，1h内滴加34.2g（0.50mol）亚硝酸钠与200mL蒸馏水的溶液，加毕，继续搅拌反应3h至TLC（展开剂：石油醚）显示无原料点，二氯甲烷（100mL×3）萃取反应液，食盐水洗涤（100mL×3），无水硫酸镁干燥，过滤。
滤液直接用于下一步反应。
2.3.32-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯（4）的合成500mL四口瓶中依次加入31g（0.41mol）硫脲，41.4g（0.41mol）三乙胺，300mL甲醇，室温搅拌下1h内滴加5的二氯甲烷溶液。
加毕，室温反应2h至TLC（展开剂：石油醚）显示无原料点。
冷却至0℃左右，过滤，滤饼用甲醇-水（v∶v=1∶1）溶液（100mL×3）洗，真空干燥，得46.4g（50.2%）白色结晶4，m.p.196～198℃。
2.3.42-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸甲酯（3）的合成500mL四口瓶中依次加入300mL乙腈，20.1g （0.1mol）4，13.8g（0.1mol）无水碳酸钾， 2.0g （0.01mol）碘化钠，搅拌均匀后加入16.2g（0.11mol）氯乙酸叔丁酯，回流反应10h，冷却至室温，倾入400mL水中，乙酸乙酯萃取（100mL×3），水洗（100mL×3），无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩至约1／4，析出23g（70%）白色结晶3。
2.3.52-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸（2）的合成500mL四口瓶中依次加入37.8g（0.12mol）3，250mL甲醇，搅拌升温至40℃，加入240mL （0.24mol）1mol／L氢氧化钠溶液，反应3h，冷却至室温，二氯甲烷萃取（150mL×3），水相脱色（活性炭），过滤，冷却至室温，滤液用1∶1（v／v）盐酸调pH为2.0，继续搅拌结晶2h，过滤，水洗（150mL×3），将滤饼悬浮在乙腈（150mL）中，室温下搅拌12h，过滤，真空干燥，得23g（63.7%）白色结晶2。
m.p.174～176℃。
2.3.62-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸-2-苯并噻唑硫酯（1）的合成500mL四口瓶中加入200mL乙腈，30.1g （0.1mol）2，40g（0.12mol）二硫化二苯骈噻唑，10.1g（0.1mol）三乙胺，室温搅拌下加入20.8mL （0.12mol）亚磷酸三乙酯，同温反应3h，过滤，乙腈（50mL×2）洗涤，真空干燥得31.5g（80.1%）浅黄色结晶粉末1。
m.p.141～143℃，纯度≥99.0％（HPLC），干燥失重≤0.5%。
3结果与讨论3.12-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯文献［2］中2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯的合成一般采用肟化、氯化、关环的反应路线，每步反应的中间体必须分离提纯才能用于下一步反应，操作比较麻烦，不利于生产上的操作。
笔者采用一锅合成法，将3步反应在一个反应器中连续反应，省去了不必要的分离程序，简化了操作。
3步反应总收率50％。
溴化反应时，在0~49第2期李爱军，等：头孢克肟中间体合成工艺的改进研究5℃时滴加液溴，可减少进一步深度溴化和其它溴化反应的发生，得到的溴化物主要为所需的溴化物。
亚硝化反应在酸性环境下进行，采用醋酸可以避免因采用硫酸而带来的诸如氧化等副反应。
低温有利于5的生成，温度过高产物易于分解，同时可能生成反式异构体。
关环反应为噻唑环的经典合成方法，反应为放热反应，故采用滴加5的方法来控制反应温度，温度过高时产生大量棕色高聚物，使4的颜色较深，给后续的脱色造成较大困难，反应体系中的三乙胺用来中和生成的氯化氢，否则在酸性环境下，会生成大量的反式产物造成产品质量不合格。
3.22-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸硫酯在醚化反应中，由于肟基的酸性较强，因此只需无水碳酸钾这样的弱碱就可以使肟基形成氧负离子，从而有利于醚化反应的进行。
丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺等非质子极性溶剂由于能够与阳离子络合，从而使阴离子暴露出来，有利于反应的进行，综合考虑，选择乙腈比较合适。
为了加速反应的进行，文献中加入了大量的无水碘化钠，但是从反应机理分析，催化量的无水碘化钠是可以加速反应进行的，实验也证实了这一点。
在水解反应中，甲基和叔丁基都有可能被脱去，由于叔丁基具有较大的位阻效应，相同的水解条件下，甲基优先被脱去。
如果温度超过45℃，则叔丁基被水解的可能性加大，为了促进需要的水解反应的进行，采用了甲醇、氢氧化钠碱性体系，这一体系可以使水解反应在较低的温度下进行，从而使叔丁基不被最大程度的水解。
硫酯化反应中，一般加入三苯基磷。
采用亚磷酸三乙酯-乙腈-三乙胺体系，收率并不降低，且大幅度降低了活性酯的生产成本，主要是生成的磷酸三乙酯为液态化合物，极易从反应体系中除去，不像三苯氧磷不易除去而污染产物，亚磷酸三乙酯稍微过量，可使反应尽可能完全；溶剂用非质子极性溶剂乙腈有利于反应的进行，形成的产物直接从乙腈中结晶出来，起到了结晶精制的作用。
参考文献：［1］丁金富，张诗海.头孢克肟原料药的生产、应用与市场［J］.化工中间体，2003，3（17）：13-17.［2］傅雪晶，冯亚青.头孢克肟侧链的合成研究［J］.合成化学，2004，12（4）：348-350，364.［3］宫平，宫凤仙，王钝.2-（2-氨基-4-噻唑）-（Z）-2-羟亚胺基乙酸乙酯的合成［J］.沈阳药科大学学报，1998，15（4）：283-284.［4］Debashish D.Novel intermediates for synthesis of cephalo-sporins and process for preparation of such intermediates：US，2006 0135761［P］.2006-06-22.［5］Martin D.Process for purification of a cephalosporin derivative：US，6825345B2［P］.2004-11-30.［6］Walter C.Process for preparation of cefixime via alkyl-or aryl-sulfonates，US：20050032771A1，2005-02-10.50第40卷精细化工中间体《精细化工中间体》征稿启事1、投稿须知：来稿文责自负，涉及单位科研成果的文章请加盖单位科研管理部门公章。