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概述
• 1966年美国FDA提出了三段生殖毒性试验 指南，包括对致畸等发育毒性的评价。
• 直到1986年美国环境保护局（EPA）提出 可疑发育毒物危险度评价指南，第一次明确 提出了对发育毒性的评价。
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概述
• 现在研究发现，正常生育率出乎意料地低！正常生育率只 有50 %左右。
4 24利亚 风疹病毒 • 1945年 日本 原子弹爆炸 • 1950年 日本 水俣病 • 1960-1962 欧洲 反应停 • 1968年 日本 米糠油 • 1969年 美国 乙烯雌酚 • 1970年 胎儿酒精综合症
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概述
• 20世纪60年代，反应停 事件
• 如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常 • 胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为：全身生
长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。
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发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
• 一、发育各阶段发育毒性作用的特点
– 4、围生期和出生后的发育期 不同系统和器官 的形成与发育是不完全同步的。神经系统和生 殖系统等功能的完全成熟延伸至出生后的儿童 期、少年期、青春期。
发育毒性与致畸作用
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发育毒性与致畸作用
• 第一节：概述 • 第二节：发育毒性与致畸性 • 第三节：致畸（发育毒性）作用机制 • 第四节：发育毒性和致畸作用实验与评价
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概述
• 发育毒理学 (developmental toxicology) 是研究出生前暴露与环境有害因子导致异 常发育结局及有关的作用机制、发病原理、 影响因素和毒物动力学等的科学。
– 一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟 缓，不包括畸形。
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发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
• 一、发育各阶段发育毒性作用的特点
– 1、着床前期 又称分化前期，从受精时算起， 到完成着床之前；又可分为受精、卵裂、囊胚 形成 。
• 一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，通常是 未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，称为着 床前丢失（preimplantation loss）。
• 妊娠期或围生期接触某些外源化学物，会严重影响 出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归 巢和功能。可能暂时或永久地损伤机体免疫系统。
• 许多化学物具有发育神经毒性，表现为对感觉、运 动、自主和认知的影响。
• 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。
• 发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的 现代毒理学分支学科。
• 畸胎学、结构缺陷
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概述
• William Harvey于1651年提出发育障碍学 说。
• 现代实验畸胎学开始于十九世纪初，发现 作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性 质更重要。
• 1935年，Hale第一次报道，维生素A缺乏 诱导哺乳动物母猪产下包括突眼和颚裂的 畸形后代。
是肿瘤和心血管疾病的8倍和5倍。
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发育毒性与致畸性一、 基本概念
• 畸形与变异 – 在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。 – 机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子 代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不 完全相同的现象，即为变异。
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发育毒性与致畸性一、 基本概念
– 着床后的丢失（流产和死胎）估计为31 %； – 自发单一畸形的比率相当小，大约<10‰， – 严重畸形总率在出生时约有2～3 %，到1岁时约6～7 %。 – 较小的出生缺陷有14 %； – 低出生体重7 %； – l岁之前婴儿死亡率1.4 %； – 神经功能异常占16～17 % – 先天畸形占围生期死亡原因的第二、第三位。先天缺陷致寿命缩短
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发育毒性与致畸性一、 基本概念
• 发育毒性(developmental toxicity)：指出生前经 父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子 代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分 为:
– 发育生物体死亡
– 生长改变
– 结构异常：即畸形。
– 功能缺陷。
• 出生缺陷（birth defect）是指婴儿出生前即已形 成的发育障碍，包括形态结构异常（畸形）和功 能缺陷。
• 器官形成期特别容易感受致畸物的作用而诱发器官 结构的缺陷
• 不同器官的敏感期有不同步性和重叠性（时间靶窗）
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发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
• 一、发育各阶段发育毒性作用的特点
– 3、胎儿期 器官形成结束（以硬腭闭合为标志 ）后即进入胎儿期（人类从d56～d58起），直 到分娩。胎儿期以组织分化，生长和生理学的 成熟为基本特色，这一过程一般在器官形成完 成之前就开始并持续到出生后的生长期。
• 畸胎、致畸物和致畸性 – 畸胎(terate)：具有畸形的胚胎或胎仔。 – 致畸物或致畸原(teratogen)：凡在一定剂量下， 能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干 扰，使子代出生后具有畸形的化合物。 – 致畸性（teratogenicity）和致畸作用 （teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生 前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的 特性或作用。
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发育毒性与致畸性一、 基本概念
• 胚胎毒性
– 胚体毒性（embryo toxicity）通常指外源性理化因素 造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒 性；
– 胎体毒性（fetoxicity）指器官形成期结束后的因素引 发的任何毒性表现；
– 在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胚体与胎 体，所以往往使用胚胎毒性。
• 也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子。
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发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
• 一、发育各阶段发育毒性作用的特点
– 2、器官形成期 又称致畸敏感期，着床后孕体 即进入器官形成期，直到硬腭闭合。
• 器官形成的迅速变化需要细胞增殖，细胞移动，细 胞与细胞交互作用和形态发生的组织改造