人民卫生出版社
病理生理学
10
细胞周期
特点
✓ 单向性：细胞沿G1→S→G2→M方向推进 ✓ 阶段性：细胞可因某种原因而在某时相停滞待条件合适
后重新活跃到下一时相 ✓ 检查点：各时相交叉处决定细胞增殖分化趋势 ✓ 细胞微环境：细胞外信号、条件等
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病理生理学
11
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
是程序性细胞死亡（PCD）的形式之一（自噬） 1972年Kerr等人提出不同于坏死的死亡新概念
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病理生理学
43
细胞凋亡概述
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病理生理学
44
细胞凋亡与坏死的比较
坏死
性质
病理性，非特异性
诱导因素 强烈刺激，随机发生
生化特点 被动过程，无新蛋白合成，不耗能
形态变化 细胞肿胀，细胞结构全面溶解破坏
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001
Leland H. Hartwell
1/3 of the prize USA
Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA
b. 1939
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病理生理学
30
S期检查点
Cdk 2
cyc E cyc A
Cdk 2
cyc E cyc A
Cdk7/cyc H
Cdk 2
cyc E cyc A
P
(T-160)
S phase progression
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DNA Da(mseangseors)
Chk1 kinase
Cdc25A phosphatase
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病理生理学
12
细胞周期的调控
细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控
✓ 诱导增殖信号： GF→cyclin/CDK↑，CKI↓→细胞增殖↑
✓ 抑制增殖信号： TGF-β→cyclin/CDK↓，CKI↑→细胞增殖↓
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病理生理学
13
细胞周期的调控
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Wee1 kinase family
(T-14) P P (Y-15)
Cdk 2 (T-160) P
cyc E cyc A
S phase arrest
病理生理学
31
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
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病理生理学
32
细胞周期调控异常与疾病
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病理生理学
8
细胞周期
分类（增殖特性）
✓ 周期性细胞（连续分裂细胞）：表皮、骨髓细胞
（洗发水广告→去头屑？）
✓ G0期细胞（休眠细胞）：肝、肾细胞
（暴走妈妈献肝救子→肝细胞总数？重量？形态？）
✓ 终端分化细胞（不分裂细胞）：神经、心肌细胞
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病理生理学
9
细胞周期
细胞周期的四个连续阶段及其与G0期的关系 间期（interphase）：Ｇ1，Ｓ，Ｇ2
✓ Cip（cdk- interacting protein1） ✓ Waf（wild-type p53 activated fragment1）
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病理生理学
26
Kip
CDK的抑制蛋白
p21kip1、p27kip1和p57kip2等
抑制CDK
N端保守序列-非共价键-cyclin/CDK复合物结合
∣
∣
↘
↙
三元体或四元体
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病理生理学
27
细胞周期自身调控
周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点
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病理生理学
28
检查点分类和功能
DNA损伤检查点： G1/S交界处 DNA受损→G1期细胞↑→ DNA修复√→ DNA复制
DNA复制检查点： S/G2交界处 检查DNA复制进度
✓ 特异地与CDK4/6结合 ✓ 防止CDK4/6与cyclin再结合 ✓ 降低cyclin/CDK复合物的稳定性
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病理生理学
25
细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI）
Ink4（Inhibitors of kinase4） Kip（kinase inhibitory protein，Kip）
45
理生理学
46
细胞凋亡的过程
诱导期： 凋亡的相关因素→启动信号转导 效应期： 死亡信号→基因→合成各种酶
（核酸内切酶，caspase等） 降解期：底物降解
核酸内切酶→破坏基因 caspase→细胞结构的解体
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DNA电泳 弥散性降解，电泳呈均一DNA片状 炎症反应 溶酶体破裂，局部炎症反应
凋亡小体 无
基因调控 无
凋亡
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生 主动过程，有新蛋白合成，耗能 细胞皱缩，核固缩细胞结构完整 DNA片段化，电泳呈梯状条带 溶酶体完整，局部无炎症反应 有 有
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病理生理学
51
细胞凋亡调控相关的信号
生理性凋亡信号
✓ 某些激素的和细胞因子的直接作用 糖皮质激素→淋巴细胞凋亡↑ 甲状腺素→蝌蚪变青蛙 兴奋性神经递质→神经元凋亡（谷-皮质）
✓ Cip（cdk- interacting protein1） ✓ Waf（wild-type p53 activated fragment1）
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24
Ink4
CDK4的抑制蛋白 p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d等 抑制CDK4活性
纺锤体组装检查点 染色体分离检查点
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29
DNA损伤检查点
DNA损伤（射线）
GADD45↑
p53↑ p21↑
启动凋亡程序
结合PCNA→DNA复制↓
CyclinE/CDK2复合物活性↓
pRb-E2F
pRb-P＋游离的E2F↓
G1期阻滞
DNA合成、细胞进入S期↓
G1/S期交界调控示意图
cyclin
CDK ＋ CKI
竞争性结合 抑制CDK活性
Cyclin-CDK （调控）
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22
细胞周期自身调控
周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点
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病理生理学
23
细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI）
Ink4（Inhibitors of kinase4） Kip（kinase inhibitory protein，Kip）
CDK的调控
✓ 活化：Cyclin CDK活化激酶（CAK） CDK自身的磷酸化
✓ 灭活：CKI/泛素化（ubiquitin）降解
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19
CDK的活化
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20
CDK的灭活
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病理生理学
21
周细胞周期素依赖性激酶（CDK）
调节亚单位
催化亚单位
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36
细胞增殖缺陷与疾病
增殖缺陷：糖尿病肾病、神经退行性变、再障 增殖缺陷与糖尿病肾病
增殖缺陷的机制：
✓ CKI过表达：p27↑ ✓ pRb：低磷酸化状态 ✓ Cyclin/CDK2/CDK4（-）
（糖尿病实验模型）
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37
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
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病理生理学
38
调控细胞周期与疾病的防治
合理利用增殖相关信号 单抗→EGF↓→乳腺癌C增殖↓/NGF→神经C增殖↑
调控cyclin 或和 CDK 的表达和活性 单抗/RNAi/反义寡核苷酸→cyclin/CDK表达和活性 转染基因→ cyclin/CDK表达和活性↑
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39
调控细胞周期与疾病的防治
调控CKI的表达或和活性 转染基因/放疗/化疗→CKI表达和活性↑ 单抗/RNAi/反义寡核苷酸→CKI表达和活性↓
修复或利用缺陷的细胞周期检查点 p53 →修复缺陷的细胞周期检查点 放疗/化疗→DNA损伤→缺陷周期检查点→DNA损 伤细胞↑
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40
第二节 细胞凋亡异常与疾病
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病理生理学
41
主要内容
细胞凋亡的概述 细胞凋亡的调控 细胞凋亡调控异常与疾病 调控细胞凋亡与疾病的防治
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病理生理学
42
概念
细胞凋亡（apoptosis）：由体内外因素触发细胞 内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程
病理生理学
14
细胞周期自身调控
周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点
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病理生理学
15
周期素（cyclin）
B
E
A
D
G0
G1
S G2 M
G1
S
G2 M
各时相cyclin的表达和相对浓度